Riesgo poligénico de esquizofrenia asociado con la memoria de trabajo en relación a la activación prefrontal del cerebro en pacientes con esquizofrenia y controles sanos

Resumen

La esquizofrenia es una enfermedad altamente heredable y poligénica, y las variantes genéticas comunes identificadas han mostrado unos efectos individuales débiles. Muchos estudios han informado de alteraciones en la memoria de trabajo (MT) relacionada con la activación del cerebro en la esquizofrenia, preferentemente en el lóbulo frontal. Tales diferencias en las activaciones cerebrales podrían reflejar alteraciones posiblemente implicadas en la etiología del trastorno, o los mecanismos relacionados con la enfermedad en lugar de secundaria heredada. El uso de puntuaciones de riesgo poligénico (PGRS) sobre la base de un gran número de polimorfismos de riesgo con efectos pequeños es un enfoque valioso para examinar el efecto del riesgo genético acumulado sobre el funcionamiento del cerebro. Este estudio examinó el impacto del riesgo genético acumulado para la esquizofrenia en activaciones cerebrales relacionadas con la MT, evaluado a partir de imágenes de resonancia magnética funcional. Para cada participante (63 pacientes con esquizofrenia y 118 controles sanos), se calculó una PGRS para la esquizofrenia basada en 18.862 polimorfismos de sólo un nucleótido en un gran estudio multicéntrico de asociación del genoma que incluyó a 9.146 pacientes con esquizofrenia y a 12.111 controles, y que fue realizado por Consorcio Genómico Psiquiátrico. Como era de esperar, la PGRS fue significativamente mayor en los pacientes en comparación con los controles sanos. Además, la PGRS estaba relacionada con diferencias en la activación cerebral del lóbulo frontal entre la alta y la baja demanda de la MT. En concreto, incluso en ausencia de los principales efectos del diagnóstico, el aumento de la PGRS se asoció con una disminución de la diferencia de activación de la corteza prefrontal media-superior derecha, (BA 10/11) y el giro frontal inferior derecho (BA 45). Este efecto se observó en casos y controles y no se vio influenciado por el sexo, la edad o la ejecución de tareas. Los resultados apoyan la noción de la desregulación en el funcionamiento del lóbulo frontal como un factor heredado de vulnerabilidad para la esquizofrenia.