Copias rotas de un gen cerebral clave podrían provocar esquizofrenia y otros trastornos

Un nuevo estudio ha identificado variantes genéticas específicas que confieren un alto riesgo de desarrollar esquizofrenia y otros trastornos mentales, cuyos síntomas suelen aparecer en la infancia.

La investigación, publicada en Molecular Psychiatry , sugiere que, en algunas personas, un solo gen podría ser el principal factor desencadenante de su afección, un hallazgo que podría cambiar la perspectiva sobre el origen de las enfermedades mentales.

Los trastornos mentales representan una amplia gama de afecciones con causas complejas. Si bien los factores ambientales influyen, se sabe que la genética contribuye considerablemente.

Durante muchos años, la opinión científica predominante ha sido que las enfermedades mentales más comunes, como la esquizofrenia o la depresión mayor, son poligénicas.

Esto significa que se cree que su base genética surge de la combinación de pequeños efectos de miles de genes diferentes, en lugar de uno solo potente. Identificar estos factores de riesgo ha sido un objetivo fundamental de la genética psiquiátrica.

Esta nueva investigación fue realizada por un gran consorcio internacional de investigadores, coordinado por científicos del Instituto de Genética Humana del Centro Médico de la Universidad de Leipzig y la Universidad de Heidelberg (Alemania).

Este grupo ha dedicado años a crear un registro de individuos con variaciones genéticas en una familia de genes conocidos como genes GRIN. Este registro sentó las bases para el análisis sistemático de un gen en particular, GRIN2A, y su posible conexión con la salud mental.

El gen GRIN2A contiene las instrucciones para la producción de una proteína llamada GluN2A. Esta proteína es un componente del receptor N-metil-D-aspartato, o NMDA, que se encuentra en la superficie de las neuronas. Los receptores NMDA son esenciales para el buen funcionamiento del cerebro y desempeñan un papel fundamental en el aprendizaje, la memoria y la comunicación entre neuronas.

Investigaciones previas ya habían vinculado alteraciones en el gen GRIN2A con diversas afecciones del neurodesarrollo, en particular la epilepsia y los trastornos del habla. Análisis genéticos recientes a gran escala también apuntaron a una posible asociación con la esquizofrenia, lo que impulsó al equipo actual a explorar este vínculo con mayor detalle.

Para realizar su estudio, los investigadores recurrieron a su registro internacional de 235 personas con variantes conocidas del gen GRIN2A. Contactaron con los médicos tratantes de cada persona y utilizaron un cuestionario estandarizado para recopilar información sobre su historial de salud mental.

Solicitaron detalles sobre cualquier diagnóstico de trastornos mentales, como ansiedad, trastornos del estado de ánimo o trastornos psicóticos, junto con la edad de aparición de los síntomas. Tras excluir los casos con información incompleta, su análisis final se centró en una cohorte de 121 personas.

El equipo primero clasificó las variantes genéticas en dos tipos principales. Un tipo, conocido como variantes sin sentido, implica un cambio en un solo componente del gen, lo que altera el producto proteico final, pero no lo inutiliza necesariamente.

El otro tipo, llamado variante nula, incluye cambios que destruyen el gen, impidiendo por completo la producción de una proteína funcional.

El análisis reveló una clara distinción entre estos dos grupos. Entre los 84 individuos con variantes nulas, 23 fueron diagnosticados con un trastorno mental. En cambio, solo dos de los 37 individuos con variantes sin sentido padecían un trastorno mental. Esto mostró una probabilidad significativamente mayor de enfermedad mental asociada con las variantes nulas.

Para comprender la magnitud de este riesgo, los investigadores compararon sus hallazgos con un amplio grupo de control. Utilizaron datos de FinRegistry, una base de datos completa que contiene historiales médicos de toda la población finlandesa. Esto les permitió comparar la tasa de nuevos diagnósticos de trastornos mentales en su cohorte GRIN2A con la de la población general a lo largo del tiempo. Los resultados de esta comparación fueron pronunciados para las personas con variantes nulas de GRIN2A.

Los datos mostraron que estos individuos presentaron una incidencia considerablemente mayor de enfermedades mentales, especialmente durante la infancia y la adolescencia.

En comparación con la población de control en los mismos rangos de edad temprana, las personas con variantes nulas de GRIN2A presentaron una incidencia 87 veces mayor de trastornos psicóticos, casi 12 veces mayor de trastornos del estado de ánimo y casi 6 veces mayor de trastornos de ansiedad.

Esta aparición temprana representa una notable diferencia con la presentación típica de muchos trastornos psiquiátricos, que suelen manifestarse al final de la adolescencia o al principio de la edad adulta.

El estudio también reveló una relación inusual entre la epilepsia y las enfermedades mentales en este grupo. En las personas que habían experimentado ambas afecciones, los investigadores observaron una correlación entre la edad en que remitió la epilepsia y la edad en que comenzó el trastorno mental.

En más de la mitad de estos casos, los síntomas psiquiátricos aparecieron después de que cesaran las convulsiones.

Además, el equipo identificó a seis personas cuyo único síntoma principal de la variante nula de GRIN2A era un trastorno mental. No presentaban la discapacidad intelectual ni la epilepsia comúnmente asociadas con el gen, lo que sugiere que una afección psiquiátrica podría ser la única manifestación.

Los investigadores también recopilaron datos observacionales sobre un posible tratamiento. Cuatro individuos de la cohorte con variantes nulas de GRIN2A y trastornos mentales habían recibido tratamiento con L-serina, un aminoácido natural que se puede adquirir como suplemento dietético.

Se sabe que la L-serina ayuda a activar los receptores NMDA en el cerebro. Informes retrospectivos de sus médicos indicaron que los cuatro experimentaron mejoras en sus síntomas, incluyendo una reducción de las alucinaciones y los pensamientos paranoicos.

El estudio presenta algunas limitaciones. El grupo de individuos con variantes de GRIN2A se identificó principalmente mediante pruebas genéticas para afecciones neurológicas infantiles como la epilepsia.

Este enfoque podría haber sesgado la muestra hacia casos más graves y podría significar que la prevalencia de trastornos mentales aislados causados ​​por estas variantes esté subestimada en la población general. La información sobre salud mental también se recopiló retrospectivamente, lo que puede ser menos preciso que los datos recopilados de forma prospectiva.

Por último, los resultados positivos del tratamiento con L-serina se basan en un número muy pequeño de casos y no fueron parte de un ensayo aleatorio controlado con placebo, que es el estándar para demostrar la efectividad de un tratamiento.Las investigaciones futuras deberán confirmar estos hallazgos en poblaciones más amplias y diversas.

Se requeriría un ensayo clínico formal para determinar si la L-serina es una terapia realmente eficaz para los síntomas psiquiátricos asociados con las variantes nulas de GRIN2A.

Los resultados del estudio también podrían impulsar una reevaluación del papel de las pruebas genéticas en psiquiatría. Si genes individuales pueden conferir un riesgo tan alto de enfermedad mental de inicio temprano, el diagnóstico genético podría convertirse en una herramienta más común, lo que podría allanar el camino para tratamientos específicos y personalizados.