Efectos antiinflamatorios inducidos por sustancias farmacéuticas en astrocitos cerebrales activos inflamatorios: tratamiento prometedor de la neuroinflamación

RESUMEN

El tratamiento farmacéutico con probables sustancias antiinflamatorias que atacan a las células de varias maneras, incluidos los receptores, los canales iónicos o los sistemas transportadores, puede retardar la progresión de las afecciones inflamatorias. Los astrocitos y la microglía son las células diana más prominentes para la inflamación en el sistema nervioso central. Sus respuestas a los estímulos inflamatorios funcionan a través de los sistemas NO / GMP cíclico / proteína quinasa G que pueden regular a la baja la señalización de Ca2 + inducida por ATP, así como las actividades de la proteína G que alteran los transportadores de Na +, incluida la actividad de la bomba Na + / K + -ATPase, el receptor tipo Toll 4 (TLR4), señalización de Ca2 + inducida por glutamato y liberación de citoquinas proinflamatorias. El fundamento de este proyecto fue investigar una combinación de sustancias farmacéuticas que influyen en las activaciones de NO y Gi / G de las células reactivas inflamatorias para que las células vuelvan a un estado más fisiológico. La señalización de Ca2 + evocada por el ATP es importante tal vez debido al aumento de la liberación de ATP y la posterior activación de los receptores purinérgicos. Un equilibrio entre la señalización intercelular de Ca2 + a través de las uniones y la señalización extracelular mediada por ATP extracelular puede ser importante para la función fisiológica.

Los astrocitos en cultivos primarios se incubaron con lipopolisacáridos en una concentración de glucosa fisiológica durante 24 h para inducir reactividad inflamatoria. Las probables sustancias antiinflamatorias sildenafil y 1α, 25-dihidroxivitamina D3 junto con endomorfina-1, naloxona y levetiracetam, se utilizaron en presencia de una concentración alta de glucosa en el medio para restaurar las células. Se midieron la liberación de Ca2 + intracelular provocada por glutamato, 5-HT y ATP, la expresión de Na + / K + -ATPasa, la expresión de receptores inflamatorios y la liberación del factor de necrosis tumoral alfa.

Sildenafil en concentración ultrabaja junto con 1α, 25-dihidroxivitamina D3 mostró los efectos más destacados en la liberación de Ca2 + intracelular provocada por ATP. El agonista μ opioide endomorfina 1, el antagonista opioide μ naloxona en concentración ultrabaja y el agente antiepiléptico levetiracetam reguló a la baja la liberación intracelular de Ca2 + evocada por glutamato y TLR4. La combinación de las sustancias farmacéuticas en la concentración de glucosa alta reguló a la baja la señalización de Ca2 + evocada por el glutamato y el ATP y la expresión de TLR4 y la bomba de ATP / Na + / K + -ATPregulada.

El tratamiento farmacéutico con la combinación de sustancias que tienen efectos antiinflamatorios potenciales, que atacan diferentes mecanismos bioquímicos en las células puede ejercer efectos decisivos para regular negativamente la neuroinflamación en el sistema nervioso.

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ABSTRACT

Background
Pharmaceutical treatment with probable anti-inflammatory substances that attack cells in various ways including receptors, ion channels, or transporter systems may slow down the progression of inflammatory conditions. Astrocytes and microglia are the most prominent target cells for inflammation in the central nervous system. Their responses upon inflammatory stimuli work through the NO/cyclic GMP/protein kinase G systems that can downregulate the ATP-induced Ca2+ signaling, as well as G protein activities which alter Na+ transporters including Na+/K+-ATPase pump activity, Toll-like receptor 4 (TLR4), glutamate-induced Ca2+ signaling, and release of pro-inflammatory cytokines. The rationale for this project was to investigate a combination of pharmaceutical substances influencing the NO and the Gi/Gs activations of inflammatory reactive cells in order to make the cells return into a more physiological state. The ATP-evoked Ca2+ signaling is important maybe due to increased ATP release and subsequent activation of purinergic receptors. A balance between intercellular Ca2+ signaling through gap junctions and extracellular signaling mediated by extracellular ATP may be important for physiological function.
Methods
Astrocytes in primary cultures were incubated with lipopolysaccharide in a physiological glucose concentration for 24 h to induce inflammatory reactivity. The probable anti-inflammatory substances sildenafil and 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 together with endomorphin-1, naloxone, and levetiracetam, were used in the presence of high glucose concentration in the medium to restore the cells. Glutamate-, 5-HT-, and ATP-evoked intracellular Ca2+ release, Na+/K+-ATPase expression, expression of inflammatory receptors, and release of tumor necrosis factor alpha were measured.
Results
Sildenafil in ultralow concentration together with 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 showed most prominent effects on the ATP-evoked intracellular Ca2+ release. The μ-opioid agonist endomorphin-1, the μ-opioid antagonist naloxone in ultralow concentration, and the antiepileptic agent levetiracetam downregulated the glutamate-evoked intracellular Ca2+ release and TLR4. The combination of the pharmaceutical substances in high glucose concentration downregulated the glutamate- and ATP-evoked Ca2+ signaling and the TLR4 expression and upregulated the Na+/K+-ATPase pump.
Conclusion
Pharmaceutical treatment with the combination of substances that have potential anti-inflammatory effects, which attack different biochemical mechanisms in the cells may exert decisive effects to downregulate neuroinflammation in the nervous system.

Gap junction-coupled cells, Astrocytes, Inflammation, Restoration, Ca2+ signaling, Na+/K+-ATPase, TLR4, Glucose, Pharmaceuticals

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