Resumen:

Los trastornos del desarrollo neurológico presumiblemente involucran eventos que ocurren durante el desarrollo del cerebro. Los autores plantearon la hipótesis de que los trastornos neuropsiquiátricos que se consideran de desarrollo en la etiología están asociados con genes de susceptibilidad que están relativamente aumentados durante la vida fetal (es decir, expresados ??diferencialmente).

Los autores investigaron de forma sistemática la presencia de enriquecimiento prenatal de expresión de genes de susceptibilidad, como conjuntos de genes compuestos asociados con seis trastornos neuropsiquiátricos en el transcriptoma basado en microrayos " BrainCloud " del córtex prefrontal dorsolateral.

Los resultaos mostraron que utilizando un log2-doble cambio de umbral fetal / postnatal de 0,5, los genes asociados con trastornos del desarrollo neurológico sindrómicos (N = 31 genes, p = 3,37 × 10-3), discapacidad intelectual (N = 88 genes, p = 5,53 × 10-3) y trastorno del espectro autista (N = 242 genes, p = 3,45 × 10-4) estaban relativamente enriquecidos en abundancia de transcripción prenatal, en comparación con el transcriptoma en general. Los genes asociados con la esquizofrenia por estudios de asociación de genoma completo no eran expresados fetalmente de forma ??preferente (N = 106 genes, p = 0,46), ni tampoco los asociados con la esquizofrenia mediante la secuenciación del exoma (N = 212 genes, p = 0,21), pero los genes específicos dentro de regiones variantes del número de copias asociadas con la esquizofrenia se mostraron relativamente enriquecidos en abundancia de transcripción prenatal, y los genes asociados con la esquizofrenia por metaanálisis estaban funcionalmente enriquecidos para algunos procesos del desarrollo neurológico . En contraste, los genes asociadas con trastornos neurodegenerativos eran infraexpresados de forma significante durante la vida fetal (N = 46 genes, p = 1,67 × 10-3).

Los autores encontraron evidencia de enriquecimiento relativo prenatal de genes de susceptibilidad putativos para los trastornos del neurodesarrollo sindrómicos, discapacidad intelectual y trastorno del espectro autista. Estudios de asociación a nivel de transcriptoma futuros deben evaluar otras regiones de la corteza prefrontal dorsolateral, e incorporar más análisis de secuenciación de ARN.

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Abstract:

Objective: Neurodevelopmental disorders presumably involve events that occur during brain development. The authors hypothesized that neuropsychiatric disorders considered to be developmental in etiology are associated with susceptibility genes that are relatively upregulated during fetal life (i.e., differentially expressed).

Method: The authors investigated the presence of prenatal expression enrichment of susceptibility genes systematically, as composite gene sets associated with six neuropsychiatric disorders in the microarray-based “BrainCloud” dorsolateral prefrontal cortex transcriptome.

Results: Using a fetal/postnatal log2-fold change threshold of 0.5, genes associated with syndromic neurodevelopmental disorders (N=31 genes, p=3.37×10–3), intellectual disability (N=88 genes, p=5.53×10–3), and autism spectrum disorder (N=242 genes, p=3.45×10–4) were relatively enriched in prenatal transcript abundance, compared with the overall transcriptome. Genes associated with schizophrenia by genome-wide association studies were not preferentially fetally expressed (N=106 genes, p=0.46), nor were genes associated with schizophrenia by exome sequencing (N=212 genes, p=0.21), but specific genes within copy-number variant regions associated with schizophrenia were relatively enriched in prenatal transcript abundance, and genes associated with schizophrenia by meta-analysis were functionally enriched for some neurodevelopmental processes. In contrast, genes associated with neurodegenerative disorders were significantly underexpressed during fetal life (N=46 genes, p=1.67×10–3).

Conclusions: The authors found evidence for relative prenatal enrichment of putative susceptibility genes for syndromic neurodevelopmental disorders, intellectual disability, and autism spectrum disorder. Future transcriptome-level association studies should evaluate regions other than the dorsolateral prefrontal cortex, at other time points, and incorporate further RNA sequencing analyses.