Resumen

Los trastornos del desarrollo cerebral son un grupo de trastornos clínicamente y genéticamente heterogéneos caracterizados por una alta heredabilidad. Las causas genéticas muy penetrantes específicas a menudo pueden ser compartidas por un subgrupo de individuos con diferentes características fenotípicas, y los recientes avances en la secuenciación del genoma han permitido la identificación rápida y rentable de muchas de estas variantes patógenas. El objetivo de este estudio es identificar nuevos genes candidatos para los trastornos del desarrollo cerebral y proporcionar evidencia adicional de genes previamente implicados. Se investigó la base de datos de Pubmed para los estudios publicados entre el 28 de marzo de 2003 al 7 de mayo de 2015, con una gran cohorte de individuos con trastornos del desarrollo cerebral.

Se utilizó un enfoque de integración de datos de múltiples niveles, que cruza (1) datos de todo el genoma de las variantes de pérdida de función patógena secuencial y estructural (LOF), (2) datos del fenotipo a partir de 6 trastornos aparentemente distintos (discapacidad intelectual, autismo, trastorno por déficit de atención / hiperactividad, esquizofrenia, trastorno bipolar y epilepsia), y (3) datos adicionales de estudios a gran escala, cohortes más pequeñas, e informes de casos que se centran en genes candidatos específicos. Todos los genes candidatos fueron clasificados en 4 niveles en función de la fuerza de la evidencia de la siguiente manera: Nivel 1, genes con 3 o más variantes de pérdida de función patógenas de novo; nivel 2, genes con 2 variantes de pérdida de función patogénas de novo; nivel 3, genes con 1 variante de pérdida de función patógena; y el nivel 4, genes con variantes de pérdida de función únicamente patógenos heredados (o de herencia desconocida). Los principales resultados y medidas fueron el desarrollo de una base de conocimiento exhaustivo de genes candidatos relacionados con trastornos del desarrollo cerebral. Los genes fueron priorizados en base al patrón de herencia y el número total de variantes de pérdida de función patógenos determinados entre individuos no relacionados con cualquiera de los seis trastornos del desarrollo cerebral.

La selección del estudio fue una combinación de la revisión de la literatura basada en el fenotipo y genotipo y contó con 384 estudios que utilizaron todo el genoma o la secuenciación del exoma, el análisis de microarrays cromosómica, y / o secuenciación específica para evaluar 1960 individuos con trastornos del desarrollo cerebral.

Nuestra revisión de la literatura basada en el fenotipo inicial arrojó 1911 individuos con variantes pLOF que implica 1034 genes de 118 estudios. El flitrado de nuestros resultados a genes con 2 o más variantes pLOF identificadas en al menos 2 individuos no relacionados se tradujo en 241 genes de 1110 individuos. De los 241 genes implicados en los trastornos cerebrales, 7 eran nuevos genes de alta confianza y 10 eran nuevos genes candidatos putativos. Cincuenta y nueve genes fueron clasificados en el nivel 1, 44 en el nivel 2, 68 en el nivel 3, y 70 en el nivel 4. Al trascender los límites de diagnóstico clínico, el nivel de evidencia se aumentó para 18 genes adicionales que fueron clasificadas en el nivel 1 superior debido a este enfoque de trastorno cruzado.

Este enfoque aumentó el rendimiento de descubrimiento de genes sobre la que se alcanzaría si cada trastorno, el tipo de variante genómica, y el diseño del estudio se analizaron de forma independiente. Estos resultados proporcionan apoyo adicional para las causas genómicas compartidas entre los aparentemente diferentes trastornos y demuestran la heterogeneidad clínica y genética de los trastornos del desarrollo cerebral.

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