Utilidad de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en el tratamiento de la dependencia etílica

Los estudios realizados en investigación animal y humana muestran que el consumo de alcohol se incrementa tras la administración de fármacos que disminuyen la función serotoninérgica y que este disminuye cuando se administran fármacos que mejoran dicha función. Hasta el momento se han publicado estudios que han evaluado la eficacia de agonistas del receptor 5-HT-1A (Buspirona), antagonistas del 5-HT-3 (ondasentron) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluvoxamina, fluoxetina y citalopram). Otros estudios, también realizados en dependientes del alcohol, han señalado la eficacia de los ISRS en el tratamiento de los trastornos depresivos y de ansiedad.

Estudios con buspirona.

La relación de los receptores 5-HT-1A con la dependencia se basan en la detección de un aumento de estos receptores en cortex cerebral e hipocampo, junto a una disminución de autorreceptores 5-HT-1A en los núcleos dorsales del rafe de ratas con preferencia por el etanol. Estos hallazgo implican la existencia de una disminución de las neuronas serotoninérgicas en los núcleos del rafe, que se ve compensado por un incremento de los receptores postsinápticos en la regiones corticales, de forma compensatoria.



La buspirona es un agonista 5-HT-1A que se ha utilizado como ansiolítico. Los resultados de los seis estudios publicados no son concluyentes. En cuatro estudios la buspirona consiguió disminuir el deseo de consumir alcohol y la ansiedad de los dependientes del alcohol, particularmente en sujetos con niveles altos de ansiedad (Bruno, 1989, Kranzler et al. 1989, 1994; Malcolm et al. 1992). En otro dos dicho fármaco no consiguió disminuir el deseo de forma significativa frente a placebo, y tras un año de tratamiento el tiempo hasta la recaída y el porcentaje de recaídas no difería del grupo de pacientes tratados con placebo.



En resumen, estos estudios señalan que la administración de 40-60 mg/día de buspirona parece ser útil en sujetos con niveles altos de ansiedad.

Estudios con ritanserina

Los receptores 5-HT2 están ampliamente distribuidos en áreas cerebrales y en plaquetas. Se ha señalado que la ingesta aguda de alcohol ocasiona un incremento en la capacidad funcional de los receptores 5-HT-2A mientras que durante el síndrome de abstinencia se produce una disminución compensatoria del mismo.



La administración de ritanserina, un antagonista de receptores 5-HT-2A puso de manifiesto su capacidad para disminuir el deseo de consumir alcohol y la disminución de recaídas (Monti y Alterwain, 1991). Posteriores estudios controlados frente a placebo no han confirmado la eficacia frente al consumo aunque sí frente al deseo (Naranjo et al. 1993, 1995). El estudio con ritanserina mejor diseñado incluía 493 pacientes con dependencia moderada-grave, y con una asignación a tres dosis de ritanserina (2,5 mg/día, 5 mg/día y 10 mg/día) o placebo durante un periodo de 6 meses. Ritanserina no fue mejor que placebo en disminuir el deseo de consumo, el porcentaje de recaídas, la cantidad y frecuencia del consumo o el tiempo hasta la primera recaída (Wiesbeck et al. 1999). Los diferentes diseños utilizados y la heterogeneidad de los grupos podrían explicar la disparidad de los resultados.

Estudios con ondasentrón

Los receptores 5-HT3 están asociados a canales iónicos. Se ha señalado que este receptor puede participar en los mecanismos de consumo de alcohol y en la dependencia alcohólica. El bloqueo de este receptor parece disminuir la liberación dopaminérgica dependiente del alcohol en núcleo accumbens, disminuyendo los mecanismos de refuerzo. Los estudios realizados con esta sustancia indican que ondasentron disminuye el consumo de alcohol hasta un 30% del basal, y que es más eficaz en sujetos que no tienen consumos altos (< 140 g/etanol al día) (Toneatto et al. 1991, Sellers et al. 1991, 1994). En un último estudio se señalaba que la eficacia en disminuir el consumo de alcohol podría estar relacionada con su capacidad para incrementar los síntomas de la intoxicación así como de los efectos aversivos del etanol (Swift et al. 1996).

Estudios con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Zimelidina



Este fármaco se ha utilizado a dosis de 200 mg/día en dependientes del alcohol en tres estudios demostrando en dos de ellos que era capaz de disminuir el número de días de consumo (Naranjo et al. 1984, Balldin et al. 1994) y en un tercero la disminución del consumo de alcohol (Amit et al. 1985). En el trabajo de Balldin et al. 1994, no se pudo demostrar que fuese eficaz en disminuir la cantidad de alcohol ingerida por los pacientes cuando estos bebían.

Citalopram



El grupo de Naranjo (Naranjo et al. 1987, 1992, 1995) ha llevado a cabo varios estudios con este fármaco encontrando que a dosis de 40 mg/día es eficaz en la disminución del consumo de alcohol durante las dos primeras de tratamiento, particularmente en pacientes que no tienen consumos importantes de alcohol (60-100 g/etanol al día) (Balldin et al. 1996).

Sertralina
En un estudio abierto en el que se utilizó este antidepresivo para la clínica de estrés postraumático en dependientes de alcohol se evidenció una disminución del consumo etílico (Brady et al. 1995).

Fluoxetina

En los trabajos publicados hasta ahora se señalado que dosis de 40-80 mg/día son eficaces en disminuir el deseo y consumo de alcohol (aunque en otros estudios no se haya podido comprobar la disminución del consumo (Naranjo et al. 1994; Kabel y Petty, 1996; Cornelius et al. 1997). En un estudio en el que se utilizó fluoxetina en pacientes diagnosticados de alcoholismo tipo I, II, ésta era más eficaz en los tipo I, siendo menos eficaz que el placebo en los tipo II (Kranzler et al. 1996).

En resumen, se admite que los ISRS pueden ser eficaz en el tratamiento de la dependencia del alcohol, ya que disminuyen el consumo durante las primeras semanas de tratamiento. La reducción del consumo es del alrededor del 30% de la ingesta y especialmente más importante en dependientes moderados. Los efectos parecen dosis dependiente y están relacionados con la disminución del deseo de consumir. Mientras que las acciones de la fluoxetina parecen estar más centradas en la disminución del consumo, el citalopram y la zimelidina incrementan la abstinencia.

CONCLUSIONES



Las diferentes estrategias serotoninérgicas utilizadas en la dependencia del alcohol apoyan la participación del sistema serotoninérgico en la dependencia. Los estudios con agonistas o antagonistas de los receptores serotoninérgicos (buspirona, ritanserina y ondasentron) indican que la buspirona puede ser de utilidad cuando existe ansiedad asociada a la dependencia. Con relación a los ISRS éstos son de particular importancia cuando existe psicopatología asociada. Disminuyen el deseo y el consumo de alcohol aunque durante las primeras semanas de tratamiento, y pueden contribuir a disminuir las recaídas por sus acciones sobre la psicopatología concomitante.

REFERENCIAS



Amit Z, Brown Z, Sutherland Z. Reduction in alcohol intake in humans as a function of treatment wit zimelidine: Implications for treatment. En: Naranjo CA, Sellers EM (Eds). Research Advances in New Psychopharmacological Treatments for Alcoholism. Amsterdam: Excerta Medica, 1985; 189-198.

Arranz B, San L. Función serotonérgica en la dependencia de alcohol: de la experimentación básica a la clínica. En: Meana JJ, Pantoja L (Eds). Nuevas interpretaciones y nuevos abordajes del alcoholism. Bilbao, Universiad de deusto, 2000, 121-145.

Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, et al. Six-month open trial with zimelidine in alcohol-dependent patients: reduction in days of alcohol intake. Drug Alcohol Depend 1994; 35: 245-248.

Balldin J, Berggren U, Engel J, et al. Effect of citalopram on alcohol intake in heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res 1996; 18: 1133-1136.

Brady KT, Sonne SC, Roberts JM. Sertraline treatment of comorbid postraumatic stress disorder and alcohol dependence. J Clin Psychiatry 1995; 56: 502-505.

Bruno F. Buspirone in the treatment of alcoholic patients. Psychopathology 1989; 22: 49-59.

Cornelius JR, Salloum IM, Cornelius MD, et al. Preliminary report: Double-blind, placebo-controlled study of fluoxetine in depressed alcoholics. Psychopharmacol Bull 1995; 31: 297-303.

Cornelius JR, Salloum IM, Cornelius MD, et al. Fluoxetine trial in suicidal depressed alcoholics. Psychopharmacol Bull 1993; 29: 195-199.

George DT, Rawlings R, Eckardt MJ, et al. Buspirone treatment of alcoholism: age of onset, and cerebrospinal fluid 5-hydroindolacetic acid and homovalinic acid concentrations, but not medication treatment, predict return to drinking. Alcohol Clin Exp Res 1999; 23: 272-278.

Gerra G, Caccavari R, Delsignore R, et al. Effects of fluoxetine and Ca-acetyl-homotaurinate on alcohol intake in familiar and nonfamiliar alcohol patients. Curr Ther Res 1992; 52: 291-295.

Gorelick DA. Effect of fluoxetine on alcohol consumption in male alcoholics. Alcohol Clin Exp Res 1986; 10: 113.

Janiri L, Gobbi G, Mannelli P, et al. Effects of fluoxetine at antidepressant doses on short-term outcome of detoxified alcoholics. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11: 109-117.

Kabel DI, Petty F. A placebo-controlled, double-blind study of fluoxetine in severe alcohol dependence: adjuntive pharmacotherapy during and after inpatient treatment. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20: 780-784.

Kranzler HR, Burleson JA, Brown J, Babor TF. Fluoxetine treatment seems to reduce the beneficial effects of cognitive-behavioral therapy in type B alcoholics. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20: 1534-1541.

Kranzler HR, Burleson JA, Del Broca FK, et al. Buspirone treatment of anxious alcoholics. Arch Gen Psychiatry 1995; 152: 391-397.

Kranzler HR, Meyer RE. Open trial of buspirone in alcoholics. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 379-380.

Malcolm R, Anton RF, Randall CL, et al. A placebo-controlled trial of buspirone in anxious inpatient patients. Alcohol Clin Exp Res 1992; 16: 1007-1013.

Monti JM, Alterwain O. Ritanserin decreases alcohol intake in chronic alcoholics. Lancet 1991; 337: 60.

Naranjo C, Poulos CX, Lanctot KL, et al. Ritanserin, a central 5-ht-2 antagonist, in heavy social drinkers: desire to drink, alcohol intake and related effects. Addiction 1995; 90: 893-905.

Naranjo CA, Bremner KE. Serotonin-altering medications and desire, consumption and effects of alcohol-treatment implications. EXS 1994; 71: 209-219.

Naranjo C, Bremner KE, Lanctot KL. Effects of citalopram and a brief psycho-social intervention on alcohol intake, dependence and problems. Addiction 1995; 90: 87-99.

Naranjo CA, Kadlec KE, Sanhueza P, et al. Fluoxetine differentially alters alcohol intake and other consummatory behaviors in problem drinkers. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 490-498.

Naranjo C, Poulos CX, Bremner KE, Lanctot KL. Citalopram decreases desirability, linking and consumption of alcohol in alcohol-dependent drinkers. Clin Pharmacol Ther 1992; 51: 729-739.

Naranjo C, Poulos CX, Umana M, et al. Effects of ritanserin on desire to drink and consummatory behavior in heavy alcohol drinkers. Clin Pharmacol Ther 1993; 53: 176.

Naranjo CA, Sellers EM, Jullivan JT, et al. The serotonin uptake inhibitor citalopram attenuates ethanol intake. Clin Pharmacol Ther 1987; 35: 374-381.

Naranjo CA, Sellers EM, Roach CA, et al. Zimelidine-induced variations in alcohol intake by non-depressed heavy drinkers. Clin Pharmacol Ther 1989; 46: 301-309.

Sellers EM, Romach MK, Frecker RC, Higgins GA. Efficacy of the 5-HT-3 antagonist ondansetron in addictive disorders. En: Racagni G, Brunello N, Fuduku T (Eds). Proceedings of the 5Th World Congress of Biological Psychiatry, Vol 2. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV, 1991, 894-497.

Sellers EM, Toneatto T, Romach MK, et al. Clinical efficacy of the 5-HT-3 antagonist ondansetron in alcohol abuse and dependence. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18: 879-885.

Swift RM, Davidson D, Whelihan W, Kuznetsov O. Ondansetron alters human alcohol intoxication. Biol Psychiatry 1996; 40: 514-521.

Tollefson GD, Montague-Clouse J, Tollefson SL. Treatment of comorbid generalizaed anxiety in a recently detoxified alcohol population with severe selective serotonergic drug (buspirone). J Clin Psychopharmacol 1992; 12: 19-26.

Toneatto T, Romach MK, Sobell LC, et al. Ondansetron, a 5-HT-3 antagonist, reduces alcohol consumption in alcohol abusers. Alcohol Clin Exp Res 1991; 15: 382.

Wiesbeck GA, Weijers HG, Chick J, et al. Ritansrin in relapse prevention in abstinent alcoholics: results from a placebo-controlled double-blind international multicenter trial. Ritanserin in Alcoholism Work Group. Alcohol Clin Exp Res 1999; 23: 230-235.