Un cuarto de siglo de progreso en genética psiquiátrica

Autor/autores: Jordan W. Smoller

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En 1993, cuando se publicó el número inaugural de Harvard of Review of Psychiatry, el campo de la genética psiquiátrica estaba bien establecido y enfrentaba una especie de crisis. Los estudios familiares ya habían documentado que esencialmente todos los principales trastornos psiquiátricos se dan en familias. Los estudios de gemelos habían establecido que, para la mayoría de estos trastornos, el componente familiar era en gran medida atribuible a influencias genéticas. Por lo tanto, los enfoques genéticos epidemiológicos habían proporcionado una base firme para la hipótesis de que los genes contribuyen al riesgo de enfermedad psiquiátrica. Con esa base de evidencia en su lugar, el campo había comenzado una búsqueda de los genes mismos. Inicialmente, las esperanzas eran altas de que el descubrimiento de genes sería un proceso relativamente directo. En 1993, el mapeo de genes de enfermedades humanas mediante análisis de ligamiento había tenido una década de varios éxitos de alto perfil, comenzando con la localización del locus de la enfermedad de Huntington en 1983. A finales de la década de 1980, un número creciente de estudios de vinculación de enfermedades mentales graves había aparecido, y los informes iniciales de un vínculo significativo con la esquizofrenia y el trastorno bipolar en genealogías extendidas alimentaron el optimismo de que los genes de la enfermedad psiquiátrica estaban a la mano. Las primeras estimaciones sugirieron que podrían requerirse entre ocho y diez pedigríes de tamaño moderado para mapear los principales loci subyacentes a los trastornos psiquiátricos.

Pero a medida que aparecieron más estudios, los resultados fueron aleccionantes. Los hallazgos iniciales no se replicaron, y la mayoría de los hallazgos resultaron débiles e inestables. El campo comenzó a confrontar una realidad decepcionante: la base genética de la enfermedad mental no es tan simple como la de los trastornos mendelianos como la enfermedad de Huntington y la fibrosis quística, para los cuales los estudios de vinculación pudieron mapear los genes causales únicos. Por el contrario, los trastornos psiquiátricos son "trastornos complejos", que reflejan la interacción de numerosos genes y factores de riesgo ambientales. El campo había comenzado a pasar a estudios de asociación, en los que se comparan las frecuencias de variantes genéticas (alelos) entre casos y controles. En 1996, un influyente artículo de Risch y Merikangas2 demostró que este método era más poderoso para encontrar genes subyacentes a rasgos complejos. Y así, una segunda ola de estudios genéticos psiquiátricos comenzó a aparecer utilizando métodos de asociación. Pero había otro problema: ¿qué variantes genéticas deberían estudiarse? Antes de la disponibilidad de la genotipificación del genoma completo que permitiera examinar la variación en todo el genoma, los investigadores se limitaron a estudiar variantes en "genes candidatos", es decir, genes sospechosos de estar involucrados en base al conocimiento previo de su relevancia biológica. Desafortunadamente, nuestra limitada comprensión de la base biológica de los trastornos psiquiátricos significaba que cualquier gen podría ser un candidato, pero ninguno era especialmente convincente. Se publicó una avalancha de estudios que tendían a centrarse en un pequeño conjunto de candidatos, principalmente genes que codifican receptores, transportadores y enzimas sintéticas involucradas en sistemas de neurotransmisores que son el objetivo de agentes terapéuticos (p. Ej., Serotonina, norepinefrina, glutamato, dopamina). más neuropéptidos y algunos otros. Se reclamaron decenas de asociaciones de genes, una vez más elevando las expectativas de que finalmente el campo estaba descifrando el código genético de los trastornos psiquiátricos. Pero una vez más, la replicación de estos hallazgos resultó difícil de alcanzar, y en 2006, diez años después de que aparecieran los artículos de Risch y Merikangas, la situación volvió a ser sombría. Después de dos décadas de estudios de vinculación y asociación, miles de publicaciones y el arduo trabajo de científicos y aprendices dedicados, el campo tuvo pocos descubrimientos, si es que hubo alguno, robustos. Y luego las cosas comenzaron a cambiar.

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