El estabilizador del estado de ánimo ácido valproico se opone a los efectos de la dopamina sobre los ritmos circadianos

Resumen

Los relojes circadianos endógenos (?24 h) regulan los procesos fisiológicos y cognitivos clave a través de la expresión rítmica de los genes del reloj. El principal marcapaso circadiano es el núcleo supraquiasmático del hipotálamo (SCN). Los trastornos del estado de ánimo, incluyendo el trastorno bipolar (TB), son comúnmente asociados con los ritmos circadianos alterados. La dopamina (DA) contribuye a la manía en el TB y tiene un impacto directo sobre la expresión de los genes de reloj. Por lo tanto, nuestra hipótesis es que los altos niveles de DA durante los episodios de manía contribuyen a alterar los ritmos circadianos en el TB. El estabilizador del estado de ánimo ácido valproico (VPA) también afecta a los ritmos circadianos. Por lo tanto, nuestra hipótesis es que VPA normaliza las alteraciones circadianas causadas por niveles elevados de DA. Para probar estas hipótesis, se examinaron los ritmos del aparato locomotor y los ciclos de los genes circadianos en ratones con una expresión reducida del transportador de dopamina (DAT-KD ratones), lo que resulta en niveles elevados de DA y conducta vinculada a la manía. Encontramos que la señalización elevada de DA alargó el período circadiano de los ritmos conductuales en ratones DAT-KD y los ritmos de expresión de los genes de reloj en explantes del SCN. En contraste, se encontró que VPA acortó el período circadiano de los ritmos conductuales en ratones DAT-KD y los ritmos de expresión de los genes de reloj en explantes SCN, líneas de células del hipocampo, y fibroblastos humanos procedentes de pacientes con TB. Por lo tanto, DA y VPA tienen efectos opuestos sobre el período circadiano. Para probar si el impacto de VPA en los ritmos circadianos contribuye a sus efectos sobre el comportamiento, alimentamos de VPA a DAT deficientes en Drosophila con y sin funcionamento de los relojes circadianos. De acuerdo con nuestra hipótesis, encontramos que el VPA tuvo efectos supresores de actividad potente en DAT hiperactivas-moscas deficientes con los relojes circadianos intactos. Sin embargo, estos efectos fueron atenuados en DAT- moscas deficientes en los que los relojes circadianos fueron interrumpidos, lo que sugiere que las funciones VPA en parte a través del reloj circadiano suprimen la actividad. Aquí, proporcionamos evidencia in vivo e in vitro a través de especies que elevaron la señalización de DA que alarga el período circadiano, un efecto remediado mediante el tratamiento de VPA. Por lo tanto, el VPA puede ejercer efectos beneficiosos sobre el estado de ánimo por la normalización del periodo del ritmo circadiano alargado en sujetos con DA elevada como consecuencia de DAT reducida.

Endogenous circadian (?24 h) clocks regulate key physiological and cognitive processes via rhythmic expression of clock genes. The main circadian pacemaker is the hypothalamic suprachiasmatic nucleus (SCN). Mood disorders, including bipolar disorder (BD), are commonly associated with disturbed circadian rhythms. Dopamine (DA) contributes to mania in BD and has direct impact on clock gene expression. Therefore, we hypothesized that high levels of DA during episodes of mania contribute to disturbed circadian rhythms in BD. The mood stabilizer valproic acid(VPA) also affects circadian rhythms. Thus, we further hypothesized that VPA normalizes circadian disturbances caused by elevated levels of DA. To test these hypotheses, we examined locomotor rhythms and circadian gene cycling in mice with reduced expression of the dopamine transporter (DAT-KD mice), which results in elevated DA levels and mania-like behavior. We found that elevated DA signaling lengthened the circadian period of behavioral rhythms in DAT-KD mice and clock gene expression rhythms in SCN explants. In contrast, we found that VPA shortened circadian period of behavioral rhythms in DAT-KD mice and clock gene expression rhythms in SCN explants, hippocampal cell lines, and human fibroblasts from BD patients. Thus, DA and VPA have opposing effects on circadian period. To test whether the impact of VPA on circadian rhythms contributes to its behavioral effects, we fed VPA to DAT-deficient Drosophila with and without functioning circadian clocks. Consistent with our hypothesis, we found that VPA had potent activity-suppressing effects in hyperactive DAT-deficient flies with intact circadian clocks. However, these effects were attenuated in DAT-deficient flies in which circadian clocks were disrupted, suggesting that VPA functions partly through the circadian clock to suppress activity. Here, we provide in vivo and in vitro evidence across species that elevated DA signaling lengthens the circadian period, an effect remediated by VPA treatment. Hence, VPA may exert beneficial effects on mood by normalizing lengthened circadian rhythm period in subjects with elevated DA resulting from reduced DAT.