Introducción El trastorno de pánico (TP) es una alteración psiquiátrica caracterizada por ataques de pánico recurrentes y por una compleja interacción entre mecanismos cerebrales, autonómicos y ambientales. Su estudio neurobiológico ha evolucionado desde modelos centrados en neurotransmisores concretos hacia una visión en red, en la q...
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El trastorno de pánico (TP) es una alteración psiquiátrica caracterizada por ataques de pánico recurrentes y por una compleja interacción entre mecanismos cerebrales, autonómicos y ambientales. Su estudio neurobiológico ha evolucionado desde modelos centrados en neurotransmisores concretos hacia una visión en red, en la que intervienen circuitos del miedo, sistemas neuroendocrinos, inflamación, vulnerabilidad genética y mecanismos epigenéticos.
Una revisión sistemática publicada en Translational Psychiatry integró la evidencia disponible entre 2010 y 2020 para analizar precisamente estos mecanismos. El trabajo examinó estudios neuroquímicos, genéticos y epigenéticos en humanos, además de investigaciones preclínicas, proporcionando una visión conjunta de los procesos que podrían contribuir a la aparición y mantenimiento del trastorno.
La neurobiología del trastorno de pánico no parece depender de una única estructura cerebral. La respuesta defensiva ante una amenaza implica una red formada, entre otras regiones, por la amígdala, el tálamo, el hipocampo, la ínsula y la corteza prefrontal.
Estas estructuras participan en funciones diferentes pero interrelacionadas: detección de amenazas, procesamiento emocional, memoria contextual, percepción de señales corporales y regulación cognitiva de la respuesta de miedo.
La evidencia revisada respalda así un modelo en el que los ataques de pánico pueden estar relacionados con una regulación anómala de circuitos neuronales defensivos, modulados simultáneamente por neurotransmisores, respuestas hormonales y factores genéticos.
Uno de los principales hallazgos de la revisión es la participación simultánea de distintos sistemas neuroquímicos.
Los estudios incluidos describieron una menor unión a receptores GABA_A y serotoninérgicos en la amígdala, lo que refuerza la importancia de los mecanismos inhibitorios y serotoninérgicos en la regulación de las respuestas de miedo.
También aparecen alteraciones relacionadas con el metabolismo cerebral. En pacientes con trastorno de pánico se ha observado un mayor incremento del lactato en la corteza visual tras estimulación, acompañado de modificaciones en la respuesta del complejo glutamato/glutamina.
Estos resultados apuntan hacia una posible relación entre metabolismo energético, regulación del pH y neurotransmisión excitatoria, aunque su significado clínico todavía necesita ser aclarado.
Los neuroesteroides constituyen otra línea de investigación. La provocación experimental de síntomas mediante CCK-4 se ha asociado con cambios en 3α,5α-THDOC, un modulador positivo de los receptores GABA_A, sugiriendo la existencia de mecanismos compensatorios frente a la activación intensa de los sistemas relacionados con el pánico.
Los modelos experimentales también señalan a las neuronas de orexina de la región dorsomedial/perifornical del hipotálamo como participantes relevantes en las respuestas similares al pánico. La revisión destaca específicamente al hipotálamo dorsomedial como una región potencialmente importante en la génesis y mantenimiento de estas respuestas.
Asimismo, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y su señalización mediante TrkB podrían modular las respuestas defensivas en la sustancia gris periacueductal dorsal. Los datos preclínicos sugieren que parte de estos efectos está mediada por mecanismos dependientes de GABA_A.
Conviene subrayar que buena parte de estas observaciones procede de modelos animales, por lo que no pueden trasladarse directamente a la práctica clínica.
La fisiopatología del trastorno de pánico también parece extenderse más allá del sistema nervioso central.
Algunos trabajos identificaron concentraciones elevadas de interleucina 6 (IL-6) y leptina, especialmente en muestras con trastorno de pánico y depresión mayor. Estos resultados plantean una posible conexión entre estrés, inflamación sistémica y sintomatología, aunque todavía no permiten considerar estos parámetros como biomarcadores clínicos específicos.
También se han observado alteraciones relacionadas con el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA) y la secreción de cortisol. En conjunto, estos hallazgos apoyan la participación de los sistemas biológicos responsables de coordinar la respuesta al estrés.
Otro aspecto relevante es la integración entre cerebro y señales corporales. Los pacientes con trastorno de pánico mostraron una mayor covariación entre actividad electrocortical y cardíaca que los controles sanos. Este resultado resulta especialmente interesante desde los modelos que consideran el procesamiento de las señales interoceptivas y autonómicas como parte de la experiencia de pánico.
La evidencia disponible descarta una explicación genética sencilla. El trastorno de pánico parece responder a una arquitectura poligénica y multifactorial, en interacción con factores ambientales y procesos regulatorios.
Entre los genes estudiados destaca NPSR1, que codifica el receptor del neuropéptido S. Determinados portadores del alelo T del polimorfismo rs324981 presentaron una mayor respuesta de la amígdala frente a estímulos relacionados con el miedo o la agorafobia.
También se ha investigado HTR1A, relacionado con el receptor serotoninérgico 5-HT1A. El polimorfismo rs6295 se ha asociado con diferencias en gravedad clínica y procesamiento del miedo.
Por su parte, SLC6A2, que codifica el transportador de noradrenalina, constituye otro candidato relevante. Algunos estudios han encontrado asociaciones entre variantes de este gen y el trastorno de pánico, aunque estos resultados deben interpretarse dentro de la considerable heterogeneidad de la investigación genética psiquiátrica.
La literatura también ha estudiado genes como NOS1, ACE y diferentes reguladores de los sistemas monoaminérgicos. Una revisión específica sobre biomarcadores genéticos muestra, de hecho, que se han investigado decenas de genes relacionados con neurotransmisión, regulación génica y funcionamiento neuronal.
La epigenética introduce un componente especialmente relevante: la actividad de los genes puede modificarse mediante mecanismos regulatorios sin alterar la secuencia del ADN.
Uno de los resultados más destacados afecta a MAOA, gen que codifica una enzima implicada en el metabolismo de monoaminas como serotonina y dopamina.
En muestras de mujeres con trastorno de pánico se identificó hipometilación de determinados sitios CpG de MAOA respecto a controles. Además, algunos estudios observaron cambios en los patrones de metilación asociados a la respuesta a terapia cognitivo-conductual.
Este hallazgo es científicamente relevante porque plantea que algunos marcadores epigenéticos asociados al trastorno podrían presentar cierto grado de plasticidad. Sin embargo, no demuestra que la psicoterapia modifique de manera generalizada la expresión genética ni convierte la metilación de MAOA en un marcador clínico validado.
La principal aportación de estos resultados es conceptual. El trastorno de pánico emerge como un fenómeno en el que convergen circuitos neuronales, neurotransmisión, regulación autonómica, respuesta endocrina al estrés, inflamación y susceptibilidad genética y epigenética.
Esto ayuda a superar explicaciones reduccionistas basadas en un único neurotransmisor o región cerebral.
Al mismo tiempo, los hallazgos deben interpretarse con prudencia. La heterogeneidad metodológica de los estudios impidió realizar un metaanálisis cuantitativo y buena parte de las asociaciones genéticas procede de estudios de genes candidatos con muestras relativamente limitadas. La literatura genética más amplia también muestra dificultades de replicación y efectos dependientes de población y fenotipo.
Por ello, ninguno de los marcadores descritos dispone actualmente, a partir de esta evidencia, de suficiente respaldo para funcionar de forma aislada como herramienta diagnóstica o pronóstica.
La evidencia disponible apoya una concepción multisistémica de la neurobiología del trastorno de pánico. GABA, serotonina, glutamato, orexina y BDNF aparecen implicados junto con alteraciones del eje HPA, mecanismos inflamatorios y procesos de integración cerebro-corazón.
Paralelamente, variantes en genes como NPSR1, HTR1A y SLC6A2, así como modificaciones epigenéticas relacionadas con MAOA, ofrecen posibles vías para comprender las diferencias individuales en vulnerabilidad y expresión clínica.
Para la investigación psiquiátrica, el siguiente paso pasa por integrar neuroimagen, genética, epigenética, neuroquímica y fenotipado clínico en muestras más amplias y longitudinales. Esta aproximación podría ayudar a determinar qué alteraciones son factores de vulnerabilidad, cuáles aparecen como consecuencia del trastorno y cuáles podrían convertirse, tras una validación suficiente, en biomarcadores clínicamente útiles.
Resumen y adaptación editorial: María Dolores Asensio Moreno (Cibermedicina / Psiquiatria.com)
Fuente original: “Basado y adaptado de Moraes ACN, Wijaya C, Freire R, et al. Neurochemical and genetic factors in panic disorder: a systematic review. Translational Psychiatry. 2024;14:294, bajo licencia CC BY 4.0. El contenido original ha sido adaptado y redactado en español.”
Este contenido es un resumen adaptado. La autoría científica corresponde a los autores originales. Artículo distribuido bajo licencia Creative Commons según la fuente original.
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