Científicos dirigidos por la profesora Carmen Sandi, de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (EPFL), en Suiza, han encontrado una conexión biológica que explica por qué hay una mayor predisposición a desarrollar obesidad y a ser menos sociable en individuos que han experimentado estrés durante la pubertad temprana, según publican en la revista 'Science Advances'.
Entre el final de la infancia y el comienzo de la adolescencia, existe una ventana de tiempo crítica denominada "peripubertad". Este periodo de transición implica cambios en el desarrollo tanto del tejido adiposo como del cerebro, en el que ambos pueden ser reprogramados por la exposición al estrés, lo que puede provocar cambios duraderos en el tamaño y la composición de las células grasas (adipocitos), así como en el comportamiento social.
El equipo ahora ha descubierto que el estrés durante el periodo peripuberal provoca un aumento del tejido adiposo en el cuerpo del individuo. Aunque estudios anteriores han demostrado esta conexión, apenas se ha podido identificar un vínculo biológico entre el aumento del tejido adiposo observado en la peripubertad y el deterioro social.
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"Sabemos que el estrés puede inducir psicopatologías, incluida la depresión --subraya Sandi--. Algunos de los cambios de comportamiento característicos que se ven en la depresión son alteraciones en la sociabilidad del individuo, lo que significa que algunas personas deprimidas tienden a ser más retraídas, un poco evasivas socialmente; algunas pueden incluso desarrollar ansiedad social".
En el estudio, el grupo de Sandi descubrió dos aspectos en el campo: primero, que el estrés peripuberal provoca un aumento del tejido adiposo y reduce la sociabilidad al mismo tiempo. En segundo lugar, cómo los dos fenómenos de cambio están biológicamente relacionados.
"Exploramos si las alteraciones en la composición de la grasa -inducidas por el estrés en los primeros años de vida- podrían ser responsables de inducir cambios en el cerebro que, en última instancia, causarían alteraciones en el comportamiento social de forma prolongada", añade.
Para estudiar el estrés peripuberal, los investigadores necesitaban un modelo. Recurrieron a ratones, dentro de la ventana de edad peripuberal, y los expusieron a un estrés crónico e imprevisible. Un estudio de su composición corporal reveló un aumento general de la masa grasa y de los adipocitos.
Al llegar a la edad adulta, los ratones fueron sometidos a pruebas sociales. Los ratones macho mostraron una disminución de la sociabilidad a lo largo de la vida a medida que aumentaba su tejido adiposo, pero, curiosamente, las hembras no mostraron ese efecto. Pero si existe o no una diferencia dependiente del sexo en otras adaptaciones psicobiológicas es algo que el grupo de Sandi estudiará en el futuro.
"Lo que nos centramos aquí fue en la reducción de la sociabilidad que se observa en la depresión --explica --. También sabemos, por estudios epidemiológicos en humanos, que puede estar relacionado con el estrés de la vida temprana, el estrés peripuberal, que puede programar a las personas para que sean menos sociables".
Los investigadores se propusieron entonces identificar la biología subyacente. Una serie de pruebas apuntaron a una enzima específica llamada adipoquina nicotinamida fosforibosiltransferasa, (NAMPT), que se sabe que está implicada en algunos de los problemas metabólicos patológicos causados por la obesidad.
En el organismo, la NAMPT existe en dos formas: una forma intracelular, que regula la producción de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), una molécula importante para la generación de energía en la célula. En su forma extracelular, (eNAMPT), la enzima está presente en la sangre.
Descubrieron que los ratones que habían sido estresados en la peripubertad mostraban una disminución de la cantidad de NAMPT en las células grasas y, en consecuencia, de eNAMPT en su sangre en la edad adulta, en comparación con los ratones no estresados.
Observando el núcleo accumbens -una región del cerebro que regula los comportamientos motivados- tanto de los ratones con problemas sociales como de los sanos, "de control", los investigadores identificaron niveles más bajos de NAD+ y problemas con la enzima Sirtuin-1, una enzima que depende del NAD+ para regular la expresión de los genes que ayudan a la célula a autorregularse en respuesta a los factores de estrés.
"Como los ratones estresados peripúbermente tenían menos NAD+, evaluamos si los efectos que observamos en la sociabilidad tenían que ver con las acciones de la Sirtuina-1 --explica Sandi--. Utilizando múltiples enfoques, demostramos que este es efectivamente el caso, lo que significa que el estrés peripuberal conduce a cambios prolongados en múltiples niveles que vinculan la grasa con la función cerebral y el comportamiento".
"El estrés peripuberal conduce a niveles reducidos de NAMPT en el tejido adiposo y de eNAMPT en la sangre --señala--. Esto último estaba relacionado con una reducción del NAD+ en el núcleo accumbens, donde encontramos una actividad reducida de la Sirtuina-1 dependiente del NAD". El grupo descubrió que este deterioro afecta a la función de las neuronas medianas espinosas del núcleo accumbens y, en última instancia, promueve una reducción de la sociabilidad.
Habiendo implicado la vía NAD+/Sirtuin-1 en el núcleo accumbens, el equipo trató de ver si podían ayudar a proteger contra el impacto del estrés peripuberal en los ratones. Para ello, utilizaron dos métodos: normalizar los niveles sanguíneos de eNAMPT o alimentar a los ratones con mononucleótido de nicotinamida (NMN), un potenciador de NAD+. Los dos enfoques funcionaron, impidiendo tanto el deterioro de la sociabilidad como las alteraciones de la excitabilidad neuronal del núcleo accumbens.
Pero, se preguntaba si los reforzadores de NAD+, populares en Estados Unidos y la UE, pero no en el mercado suizo, son una solución para tratar el impacto social del estrés que se observa cada vez más en los jóvenes. En este sentido, Sandi se muestra prudente.
"Tenemos que tener cuidado porque en nuestro estudio aplicamos tratamientos nutricionales en la edad adulta --advierte--. No estamos diciendo que los niños o adolescentes estresados deban tomar NMN; será importante analizar primero si tienen niveles plasmáticos reducidos de NMN o eNAMPT, y realizar estudios específicos para ver la eficacia de este enfoque en poblaciones más jóvenes. Así, lo que tiene sentido es restaurar los niveles metabólicos bajos, no tratar a todo el mundo de la misma manera si no hay una razón biológica".
