Aspectos genéticos del Trastorno Obsesivo-ompulsivo
Algunos aspectos de la enfermedad obsesivo compulsiva (TOC) han llamado la atención al final del siglo XX. Uno de estos es que después de pensarse que la etiología de dicha enfermedad estaba fuertemente influida por factores no biológicos, ahora su causalidad ha hecho cambiar de opinión de una manera radical, y en la actualidad ya se sabe mucho de los factores cerebrales que pueden ser responsables de la génesis de este padecimiento.
En la clínica, la confiabilidad interevaluador para diagnosticarla es de las mejores, y se ha demostrado en muchos estudios epidemiológicos (kappa = 0.8) (Regier y cols., 1994). El TOC también presenta una alta tasa de comorbilidad con numerosos padecimientos e incluso se ha llegado a pensar en un espectro de padecimientos obsesivo-compulsivos. Dentro de los principales trastornos comórbidos tenemos la depresión (Boyd y cols., 1984), la anorexia nervosa (Kasviskis y cols., 1986), la esquizofrenia (Fenton y McGlashan, 1986), y la enfermedad de Gilles de la Tourette (Pauls y cols., 1986).
Los estudios epidemiológicos han dado tasas de prevalencia de 2 a 3% en la población general, y una tasa similar entre los géneros (Karno y cols., 1988). Sin embargo, cuando el diagnóstico del TOC se confirmaba por un psiquiatra clínico había una gran discordancia, por lo que se concluyó que debido a la naturaleza de las entrevistas estructuradas que empleaban los evaluadores legos, se generaba una gran sobrestimación del padecimiento (McGuffin y cols., 1994). Los nuevos cálculos de la prevalencia señalan una tasa de 0.8% en la población general.
<B>Estudios en familias:</B> Cada vez hay mayores evidencias de que los factores etiológicos responsables de algunas formas del trastorno obsesivo compulsivo (TOC), del síndrome de La Tourette (tics vocales y motores) y de los tics crónicos múltiples (tics o motores o vocales pero no ambos) son los mismos. En lo que respecta a la información recopilada a través de los estudios en familias, la gran mayoría encuentra que existe una mayor frecuencia de familiares de pacientes con TOC, que lo esperado para las tasas poblacionales y de igual modo aparece esta diferencia al comparárseles contra grupos control (Lewis, 1983; Kringlen, 1967; Rasmussen, 1986; McKeon, 1987; Riddle, 1990; Lenane, 1990; Black, 1992; Bellodi, 1992; Pauls, 1995). Sin embargo, es necesario mencionar que la mayoría de estos estudios, a excepción de los realizados a partir del año de 1991 a la fecha, emplean como estrategia metodológica la historia familiar (que consiste en la obtención de manera indirecta a través del probando, de la información clínica en los familiares), en lugar del método de estudio familiar (consistente en la entrevista directa por el clínico de los familiares del probando), e incluso en algunos de los primeros estudios la información clínica se recopiló sin la ayuda de las entrevistas estructuradas basadas en los diagnósticos de sistemas clasificatorios de las enfermedades psiquiátricas ampliamente aceptados como el DSMIV. Ahora bien, a pesar de estas diferencias metodológicas solo dos reportes de los mencionados anteriormente (Kringlen, 1967; McKeon, 1987) no encontraron un aumento significativo en la frecuencia del padecimiento entre los familiares de primer grado de sujetos con el TOC. En nuestro estudio, (Nicolini y cols. 1993,1998) los datos corresponden a lo reportado en la bibliografía, y cabe mencionar que la metodología que se siguió es la que se considera mejor en la actualidad, es decir, el método del estudio familiar, que basa los diagnósticos en sistemas clasificatorios ampliamente aceptados. En este sentido, llama también la atención la concentración de la mayoría de los casos identificados de tics en las familias con historia familiar positiva de TOC, lo que sustenta la idea de que ambos padecimientos pudieran formar parte de un mismo espectro diagnóstico. También en los pacientes con antecedentes familiares de TOC inicia el padecimiento a menor edad que aquellos sin antecedentes familiares. Este hecho es frecuente en las enfermedades genéticas en las que los padecimientos se presentan con mayor severidad o a edad más temprana. (Tabla I)
<B>Estudios en gemelos:</B> De la información proveniente de los estudios en gemelos (Pauls, 1992, Rasmussen, 1993), se puede concluir, en general, que apoyan la hipótesis de que el TOC es un padecimiento que se hereda, ya que la concordancia entre los gemelos monocigotos es mayor que en los dicigotos, aunque es necesario mencionar que esta información proviene de muestras pequeñas. El primer estudio es de tipo anecdótico y sólo en los monocigotos, se encontró una concordancia diagnóstica de 63% (Rasmussen, 1993). En otro estudio en el que sí se compararon los monocigotos con los dicigotos, la concordancia fue del 33% y 7%, respectivamente, y la estimación del coeficiente de heredabilidad fue de 68% (Carey y Gottesman, 1981). Otros dos estudios en muestras pequeñas no pudieron encontrar diferencias entre los dos tipos de gemelos (Torgersen, 1983; Andrews y cols., 1990). Sin embargo, en otro estudio con pequeñas muestras, al emplear como definición diagnóstica el grado de obsesionalidad, y medir ésta de manera cuantitativa, los autores encontraron un coeficiente de heredabilidad de 47% (Clifford y cols., 1984).
<B>Estudios de adopción:</B> Hasta ahora no sabemos que este tipo de metodología se haya empleado en el trastorno obsesivo-compulsivo.
<B>Estudios de transmisión hereditaria:</B> La información obtenida por medio del análisis sobre la manera como se hereda el TOC ha sido muy escasa. Este tipo de análisis se llevó a cabo seleccionando las familias de los pacientes con la enfermedad de Gill`s de la Tourette, y se concluyó que la teoría más viable es que este padecimiento, lo mismo que el TOC y los tics, forman parte de un mismo espectro, y que se transmite de modo autosómico dominante con penetrancia reducida (Pauls y cols., 1981, 19861, 19862).
En un estudio anterior, nuestro grupo confirmó este hallazgo empleando como probandos, en una muestra de 24 familias a los pacientes en los que el TOC se hubiera iniciado en la infancia (Nicolini y cols., 1991).
En otro estudio más reciente, los datos se obtuvieron de 61 familias en las que se sospechaba la presencia de un gene autosómico dominante de penetrancia reducida. Si asumimos una penetrancia de 80%, el valor del índice de segregación en las familias con un padre afectado se acerca al valor esperado de 0.5 en una herencia autosómica dominante. Al examinar algunos otros árboles genealógicos en los que aparecen afectados otros familiares de segundo grado, se observo que estos siempre estaban del mismo lado de la familia del padre afectado. De manera adicional, y puesto que estamos tratando con una enfermedad que ocurre con gran frecuencia en la población general, es importante tener en cuenta la posibilidad, nada desdeñable, de que sean fenocopias (el mismo cuadro clínico pero sin que su etiología sea genética).
Sin embargo, es importante resaltar que es el primer análisis de segregación con una muestra de 61 casos con TOC, en la que éstos han sido los probandos.
<B>Estudios de enlace génico:</B> Hasta hace poco tiempo que se empezó a estudiar el TOC. El primer informe sobre el enlace génico fue de Weissbecker y cols. (1989), quienes analizaron por medio del enlace génico a tres generaciones de una misma familia, en la que varios de sus integrantes padecían TOC o tics. Este estudio encontró un índice lod de 1.3 en la región 4p13. Sin embargo, hasta ahora no se ha hecho ningún otro estudio en el que se haya tratado de mejorar esta metodología. Probablemente, sólo el nuestro, mencionado por Mickalonis y cols. (1995), que fue un estudio de simulación de enlace génico en 8 familias con por lo menos tres de sus miembros afectados con el TOC, procedentes del Instituto Mexicano de Psiquiatría. En este estudio encontramos que el poder estadístico de dichas familias era suficiente para encontrar un gene con penetrancia de hasta 80%, a una distancia de 10% de recombinación. Sin embargo, hasta ahora no se han estudiado más profundamente.
<B>Estudios de asociación:</B> Probablemente uno de los genes candidatos más ampliamente estudiado sea el receptor D2 a dopamina, como ha sucedido en otras enfermedades psiquiátricas. Por otro lado, se han encontrado algunas anormalidades en la neurotransmisión dopaminérgica en diferentes enfermedades psiquiátricas, incluyendo la esquizofrenia, el trastorno por déficit de atención, el Síndrome de la Tourette, el autismo, las adicciones y la enfermedad de Parkinson (Comings y cols. 1990,1991). Comings y cols. (1991) encontraron una mayor frecuencia del alelo A1 en una muestra de varias patologías psiquiátricas, en las que incluían el alcoholismo, el Síndrome de la Tourette, el autismo y el trastorno por déficit de atención. Dicho autor propone que en vez de que cada uno de los diferentes genes cause un trastorno psiquiátrico diferente, hay relativamente pocos, pero muy importantes, que predisponen a un espectro inter-relacionado de diferentes patologías psiquiátricas, que comprenden la impulsividad, la agresividad, la adictividad, la compulsividad y la afectividad.
En un trabajo de nuestro grupo de investigación del Instituto Mexicano de Psiquiatría (Nicolini y cols. 1996) indicamos que hay una asociación entre el genotipo A2A2 del gen del receptor D2 a dopamina y el TOC, en particular en aquellos pacientes con tics comórbidos. No se demostró que los pacientes con TOC que son portadores del genotipo, mostraran, a su vez, otras diferencias clínicas al ser comparados con aquellos pacientes TOC que tenían genotipos diferentes. En vista de que el polimorfismo estudiado se encuentra aproximadamente a 10Kb de distancia del último intron del D2, actualmente estamos examinando otros genotipos que incluyan secuencias en los exones de este gene (Tabla 2). Otro grupo investigó también este gene en el TOC (Brett y cols, 1995) en un estudio por medio de técnicas de secuenciación en 45 pacientes con TOC, pero no detectaron cambios estructurales en tres exones de este gen.
Uno de los mecanismos mediante el cual este gene (D2) pudiera estar actuando es el ya propuesto por Comings y cols. (1991): como un gen modificador que actuaría de manera epistática con otros locus, generando de este modo una mayor susceptibilidad para el TOC.
En otra línea de investigación, también se vinculó a la dopamina con el TOC, ya que al administrar fuertes dosis de D-anfetamina, un agonista dopaminérgico, aumenta la severidad del TOC (Insel y cols., 1983). Otros estudios farmacológicos han señalado que los medicamentos anti-dopaminérgicos mejoran la sintomatología del TOC, y que dichos medicamentos son el tratamiento de elección para los tics y el Síndrome de la Tourette. Otro receptor, el DRD4, ha adquirido una gran importancia la psiquiatría, por ser uno de los sitios de acción de los nuevos antipsicóticos. Por otro lado, los polimorfismos estudiados se encuentran dentro de regiones codificantes del gene, lo cual pudiera tener un significado directo en la expresión de la proteína y lo que explicaría las diferencias clínicas. En este sentido, es importante hacer notar otro hallazgo de nuestro grupo sobre el receptor D4 a dopamina, que las variaciones alélicas de dicho gene (un aumento en la frecuencia del alelo 7) nos permitieron distinguir entre dos subtipos clínicos del padecimiento: los pacientes con y sin tics (Cruz y cols., 1997). Este dato, junto con el hallazgo anterior y el polimorfismo del gene para el receptor DRD2-A2, nos permitió predecir por medio de la tipificación molecular de los dos genotipos (DRD2-A2 y DRD4-7), la presencia de tics en 90% de los casos de pacientes con TOC (Nicolini y cols 1998) (Tabla 3).
Otros genes estudiados en el trastorno obsesivo compulsivo han dado resultados negativos, como el gene del receptor a dopamina D3 y varios de los genes del sistema serotoninérgico, como el del transportador a serotonina y el receptor 5HT2a (Nicolini y cols., 1996; Altemus y cols., 1996; Di Bella y cols., 19961,2). Sin embargo, recientemente, en un estudio basado en casos y controles poblacionales se encontró una asociación significativa entre el gene de la enzima catecol-orto-metil-transferasa (COMT), una de las enzimas fundamentales en el metabolismo de las catecolaminas, y el TOC. Dicha asociación se presentaba únicamente en los varones que tenían este padecimiento, pero no era significativa en las mujeres (Karayiorgou y cols., 1997). Como complemento de este hallazgo, hemos detectado una asociación significativa en otra importante enzima del metabolismo de las catecolaminas: la mono-amino-oxidasa (MAO) (Camarena, y cols, 1998). En dicho estudio encontramos que las mujeres que padecían TOC presentaban con mayor frecuencia el alelo de baja actividad de la enzima cuando se les comparaba con los varones y las mujeres controles, tanto sanos como deprimidos (Tabla 4).
Nuestros resultados son valiosos como marcadores de riesgo epidemiológico para el padecimiento, por lo que deberían ser reproducidos por otros grupos. Sin embargo, las diferencias étnicas o raciales en las frecuencias de los alelos, combinadas con la diferente composición de los grupos comparativos, pueden dar por resultado la detección de asociaciones espúreas. Ahora se sabe que las frecuencias de los alelos del receptor D2 a dopamina son diferentes entre las poblaciones (Barr , 1997; Cruz, 1995). Este problema es más frecuente en los grupos de individuos que tienen un gran bagaje étnico, como probablemente sea el caso de la denominada población caucásica de los Estados Unidos, en la que se ha hecho la mayoría de los estudios con el D2. Aunque los mexicanos también tienen diferente bagaje étnico, el haber seleccionado a nuestros controles a partir de tres generaciones nacidas en México, nos ayudó a que fueran más homogéneos.
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