Resumen
Fundamentos:
Informes anteriores muestran que las propiedades inversas del rimonabant pueden ser un factor limitante para el tratamiento de la dependencia cannabinoide. Para superar esta limitación, se han desarrollado antagonistas neutros para hacer frente a los mecanismos por los que un agonista inverso y un antagonista neutral provocan la retirada.
Objetivo:
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El objetivo de este estudio es presentar un modelo animal para estudiar la dependencia cannabinoide incorporando metodologías tradicionales y perfilando nuevos ligandos cannabinoides con distintas propiedades/modos de acción farmacológicos, mediante la evaluación de sus efectos farmacológicos sobre los receptores CB1 (CB1R) relacionados con los puntos finales fisiológicos/conductuales.
Metodología:
El AM2389 cannabinérgico se caracterizó de forma aguda en la tétrada (actividad locomotora, analgesia, prueba de pantalla invertida/barra de catalepsia y temperatura), con algunas comparaciones hechas con el ?9-tetrahidrocannabinol (THC). La tolerancia se midió administrando AM2389 repetidamente en ratones. La retirada precipitada del antagonista estuvo caracterizada en ratones adaptados al cannabinoide inducidos por cualquiera de los antagonistas de acción central, rimonabant y AM4113, o un antagonista con penetración limitada en el cerebro, el AM6545.
Resultados:
En la tétrada, el AM2389 fue más potente y duradero que el THC, lo que sugiere un nuevo enfoque para la inducción de la dependencia. La administración repetida del AM2389 condujo a la tolerancia, mediante la atenuación de la hipotermia que fue inducida por la administración aguda de AM2389. Se indujeron signos de retirada precipitada del antagonista mediante rimonabant o AM4113, pero no por AM6545. La retirada precipitada del antagonista fue revertida por el restablecimiento del AM2389 o del THC.
Conclusiones:
Estos hallazgos sugieren que la retirada precipitada de cannabinoides no puede atribuirse a las propiedades inversas del rimonabant, sino más bien a la competencia rápida con el agonista en el CB1R. Este síndrome de abstinencia probablemente está mediado centralmente, ya que sólo los antagonistas del CB1R actuando centralmente provocaron la retirada, es dedir, este tipo de respuestas estuvieron ausentes tras el antagonista periféricamente selectivo del CB1R, el AM6545.
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