El disulfiram (DSF), un fármaco aprobado por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del alcoholismo, podría ser el próximo ansiolítico, según un estudio de la Universidad de Ciencias de Tokio (Japón).
El DSF inhibe principalmente la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH), responsable del metabolismo del alcohol. Según estudios recientes, el DSF inhibe una proteína citoplasmática conocida como FROUNT, que controla la dirección en la que migran ciertas células inmunitarias. El DSF impide que FROUNT interactúe con dos receptores de quimioquinas conocidos como CCR2 y CCR5, que participan en importantes vías de señalización celular.
En este sentido, algunos estudios sugieren que los receptores de quimioquinas pueden estar implicados en la regulación de los comportamientos emocionales en los roedores. Sin embargo, faltan datos sobre la asociación exacta entre la señalización por quimioquinas y el DSF.
Para aclarar este vínculo, un equipo formado por el profesor Akiyoshi Saitoh, de la Universidad de Ciencias de Tokio, y otros investigadores de institutos de todo Japón, ha llevado a cabo un estudio en el que se han examinado las propiedades farmacológicas de la DSF.
El estudio, que se ha publicado en 'Frontiers in Pharmacology', describe cómo el equipo de investigación utilizó un test del laberinto en cruz elevado (EPM, por sus siglas en inglés), que se utiliza para buscar fármacos ansiolíticos, para estudiar los efectos del DSF en ratones.
El aparato EPM consta de cuatro brazos dispuestos en forma de cruz, conectados a un cuadrado central. Dos brazos están protegidos por límites verticales, mientras que dos tienen bordes desprotegidos. Normalmente, los ratones con ansiedad prefieren pasar el tiempo en los brazos cerrados.
En este caso, a algunos ratones se les administró diazepam (un fármaco utilizado habitualmente para tratar la ansiedad) y a otros, DSF. A continuación, se colocó a estos ratones en el aparato EPM y se monitorizó su actividad.
Para su sorpresa, el equipo descubrió que los ratones tratados con DSF pasaban mucho más tiempo en los brazos abiertos del aparato, lo que indica que estaban menos ansiosos. El equipo también probó los efectos ansiolíticos de un inhibidor de FROUNT más potente, conocido como DSF-41, y observó resultados similares.
Lo interesante es que estos cambios de comportamiento fueron similares a los observados en ratones tratados con diazepam. El equipo había descubierto previamente que el aumento de los niveles de glutamato extracelular (que es un importante aminoácido y neurotransmisor) se asocia a un aumento de la ansiedad en los ratones.
"Proponemos que el DSF inhibe la proteína FROUNT y las vías de señalización de las quimiocinas bajo su influencia, lo que puede suprimir la transmisión glutamatérgica presináptica en el cerebro", dice el profesor Saitoh. "Esto, a su vez, atenúa los niveles de glutamato en el cerebro, reduciendo la ansiedad general".
El equipo también se sorprendió gratamente al descubrir que, a diferencia del diazepam, el tratamiento con DSF no provocaba efectos adversos como amnesia, trastornos de la coordinación o sedación.
Según el profesor Saitoh, "estos resultados indican que el DSF puede ser utilizado con seguridad por los pacientes de edad avanzada que sufren de ansiedad e insomnio y tiene el potencial de convertirse en un fármaco psicotrópico innovador".
IMPLICACIONES A LARGO PLAZO DE ESTOS RESULTADOS
En cuanto a las implicaciones a largo plazo de estos resultados, el doctor Saitoh explica que tienen previsto "seguir aclarando cómo ejerce el DSF sus acciones farmacéuticas". "Con suerte, también podremos dilucidar el papel exacto de la molécula FROUNT en el sistema nervioso central", añade.
Se trata de uno de los primeros estudios que revelan que el DSF presenta propiedades ansiolíticas comparables a las de las benzodiacepinas existentes sin presentar los efectos secundarios observados con las benzodiacepinas. Es de esperar que la actividad inhibidora del DSF contra el funcionamiento de la FROUNT pueda ser explorada para el desarrollo exitoso de fármacos ansiolíticos.
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