Introducción
Después del diagnóstico de demencia el primer paso consiste en la exclusión de las causas tratables de demencia. Posteriormente debemos plantearnos un segundo paso consistente en una diagnóstico etiológico con el objetivo de aplicar los tratamientos oportunos y orientar a la familia sobre los cuidados del paciente. Para lograr este objetivo, se propone un procedimiento diagnóstico en cascada con tres etapas:
1) la historia clínica de las dificultades del paciente que hacen sugerir demencia;
2) una exploración neuropsicológica cualitativa que nos delimite el perfil clínico del paciente y nos oriente sobre un determinado tipo de demencia;
3) los datos neurológicos y neurorradiológicos excluirían otras posibles alternativas etiológicas (1,2).
El objetivo de esta ponencia es realizar una revisión de las diferencias clínicas de las demencias, utilizando como esquema una modificación de la clasificación de las demencias según las estructuras cerebrales predominantemente afectadas que realizó Neary (3) por considerarlo de interés práctico para aquellos profesionales implicados en el tema. Asociado a esta clasificación topográfica de las demencias nos basaremos en el análisis de las diferencias clínicas que permiten la diferenciación fundamentalmente con la enfermedad de Alzheimer como demencia más prevalente con el resto de síndromes demenciales según la clasificación reseñada; debido a la importancia clínica y la heterogeneidad de la misma, también haremos mención especial para el diagnóstico diferencial con la demencia vascular.
En las demencias las manifestaciones neuropsicológicas pasan a ocupar el primer plano del cuadro clínico y la exploración detallada de las mismas mediante la utilización de tests neuropsicológicos estandarizados es imprescindible; no obstante la delimitación neuropsicológica de las demencias presenta una serie de dificultades que clasificamos en los dos siguientes grupos:
1. Relacionados con la población en estudio:
a) la heterogeneidad de los procesos de envejecimiento cerebral (4);
b) las diferencias individuales de reversa cognoscitiva o capacidad de reserva cerebral (5);
c) la frecuente coexistencia de enfermedades crónicas que afectan las funciones cognoscitivas en especial la depresión (6);
d) la presencia de otros factores de confusión: edad avanzada, baja o alta escolaridad, déficit físicos y sensoriales, escasa cooperación, fatiga, escasa familiaridad de los ancianos con este tipo de evaluación... que reducen la validez de los resultados (7,8).
2) Relacionados con metodología de la neuropsicología en el campo de las demencias:
a) la comparación cuantitativa de un individuo con una "lesión cerebral" con un grupo normativo de individuos con "cerebros intactos" no es cientificamente lícita ya que el cerebro lesionado se reorganiza funcionalmente;
b) la sensibilidad y especificidad de una exploración neuropsicológica dependerá de la adecuación de los instrumentos seleccionados por el examinador para explorar un caso concreto; respecto este punto hay que reseñar que las escalas cognitivas breves (p. ej. Mini-Mental State y sus distintas versiones realizadas en nuestro pais), algunas baterías breves (p. ej. Alzheimer´s Disease Assessment Scale) y algunas entrevistas diagnósticas estructuradas como el CAMDEX en su primera versión, valoran en especial funciones mentales más corticales con predominio en la valoración de las funciones localizadas topográficamente en las áreas retrorrolándicas con escasa sensibilidad para evaluar demencias con afectación predominante frontal y/o subcortical (7,9);
c) la inespecificidad de los tests neuropsicológicos ya que raramente un test es específico de una función mental independiente;
d) la ausencia de relación unívoca de un rasgo clínico con una topografía lesional, es decir, manifestaciones clínicas idénticas no tienen por que ser producidas necesariamente un mismo mecanismo (10) ;
e) la validez ecológica de los instrumentos de valoración cognoscitiva (11);
f) debido al carácter dimensional de las funciones mentales en los casos de deterioro cognoscitivo leve no existen criterios operativos claros (desviación de la media estandarizada) para considerar el rendimiento en una función como patológico (12); ni para controlar las diferencias culturales o exigencias sociales entre diversas poblaciones o individuos (13).
Después del estudio clínico el diagnóstico etiológico está limitado por los siguientes aspectos:
a) el conocimiento actual todavía parcial sobre la fisiopatología, en especial en el campo de la genética molecular, de muchos de los distintos tipos de demencia;
b) la variabilidad clínica de los distintos tipos de demencia; en este sentido hay que subrayar que el síndrome clínico viene determinado fundamentalmente más por la topografía de las lesiones que por su neuropatología en especial en las demencias degenerativas tipo no-Alzheimer como han puesto de relieve en un reciente articulo respecto la presentación de una degeneración ganglionar conticobasal con las características fenotipicas de un demencia frontotemporal (14).
Esta circunstancia da lugar a una confusión taxonómica entre los síndromes clínicos versus las entidades clinicopatológicas versus el diagnóstico histiológico específico; así un síndrome clínico puede ser el producido por distintas tipo de lesiones y estas pueden producir distintos síndromes clínicos (15,16); b) el conocimiento incompleto de los perfiles clínicos y neuropsicológicos de determinadas demencias como es el caso de la vascular; c) la frecuente coexistencia de dos o más factores etiológicos capaces de producir demencia (p. ej. cuadros mixtos: lesiones tipo Alzheimer con lesiones vasculares o con cuerpos de Lewy corticales (17,18) que limita la validez de los criterios diagnósticos actuales de los distintos tipos de demencia (19); d) la heterogeneidad clínica respecto su evolución a demencia global de determinados síndromes degenerativos focales (20).
En resumen hasta que se avance en el conocimiento de los mecanismos etiopatogénicos, en especial en el campo de la genética molecular, la mejor manera de clasificar los distintos síndromes demenciales es el análisis descriptivo de los trastornos neuropsicológicos y neuropsiquiátricos predominantes que en el caso de las enfermedades neurodegenerativas nos indicara en las fases más precoces de la enfermedad la estructura cerebral predominantemente afectada. A pesar de estas limitaciones esta metodología resulta básica para lograr los siguientes objetivos:
a) realizar una aproximación diagnóstica etiológico precoz (la confirmación es solamente posible mediante el estudio neuropatológico) y por lo tanto propiciar un tratamiento etiológico y/o sustitutivo adecuado;
b) orientarnos en el pronóstico de la enfermedad;
c) facilitar el asesoramiento a los cuidadores y familiares respecto el manejo del paciente;
d) avanzar en el campo de la investigación de las demencias;
e) progresar en el conocimiento de la relación cerebro-conducta
Las etapas para realizar un diagnóstico diferencial neuropsicológico del síndrome demencial serían los siguientes:
1) Intentar estimar la línea base de la función cognitiva antes del inicio de la enfermedad (capacidad intelectual previa).
2) Seleccionar los instrumentos más adaptados a las características y trastornos específicos del paciente (exploración idiográfica) (21). En todos los casos se tiende a seleccionar una o dos pruebas representativas de cada domino cognitivo fundamental: atención, orientación, memoria, funciones ejecutivas, percepción, habilidades psicomotoras, lenguaje, cálculo, praxias, capacidades visuoespaciales y visuoconstructivas y funciones motoras.
3) Obtener un perfil neuropsicológico con las funciones cognoscitivas preservadas y alteradas.
4) En dependencia de los resultados obtenidos establecer hipótesis respecto la localización neuroanatómica de las lesiones cerebrales.
5) Integrar estos hallazgos con el resto de datos clínicos para intentar establecer un diagnóstico etiológico.
Por último volvemos a subrayar la importancia que tiene en el estudio de las demencias el integrar los datos de la valoración neuropsicológica con el resto de los resultados de la exploración: la historia clínica, la exploración neurológica (p. ej. en las demencias con síntomas extrapiramidales asociados), la evaluación de los trastornos psiquiátricos y conductuales asociados (p. ej. en las demencias frontales) y de las exploraciones complementarias. Somos conscientes que una visión de las demencias exclusivamente bajo el prisma del paradigma cognoscitivo nos limita en la obtención de los objetivos mencionados y nos empobrece en la comprensión de la problematica de los pacientes y de sus familiares.
Revisión histórica de la clasificación topográfica de las demencias
En 1966 Roth y cols. (22) publicaron los resultados de sus estudios demostrando la existencia de una correlación directa entre la gravedad del deterioro intelectual y la presencia de placas seniles y marañas neurofibrilares de Alzheimer en la corteza cerebral de una población de ancianos; desde entonces se consideró que el síndrome demencial era debido a una alteración de las neuronas corticales (Demencia Cortical) (DC). En 1973 Mc Hugh y Folstein (23) utilizaron por primera vez el término de Demencia Subcortical (DS) para referirse a las alteraciones mentales que aparecen en la enfermedad de Huntington (su trabajo fue publicado en 1975). En 1974 Albert y cols. (24) utilizaron nuevamente el término de D.S. para aplicarlo al deterioro intelectual asociado a la Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP); más tarde el mismo autor sugirió que los trastornos mentales de la enfermedad de Parkinson (EP) se correspondían con el perfil de la demencia subcortical (25). Determinados autores criticaron esta clasificación entre cortical/subcortical debido al solapamiento clinicopatológico de ambos síndromes y la ausencia de criterios operativos validados (26). Posteriormente en 1985, Joynt y Shoulson (27) clasifican las demencias en función de mismo criterio topográfico de la siguiente manera: 1) Demencias localizadas: corticales, frontosubcorticales y axiales; y 2) Demencias mixtas. En 1988 Filley y cols. (28) proponen en concepto de demencia de sustancia blanca con un patrón clínico similar pero con características diferenciales de escasa utilidad práctica a las de la demencia subcortical. Más recientemente, Neary (3) clasifica las demencias en función de la estructuras cerebrales predominantemente afectadas de la siguiente manera: corticales, subcorticales, corticosubcorticales y multifocales. En las demencias corticales distingue tres síndromes diferenciados en función de las áreas de la corteza cerebral predominantemente afectadas: síndrome posteromedial con la enfermedad de Alzheimer como paradigma del mismo; anterior con las demencias degenerativas frontales como ejemplos de la misma y anteromedial caracterizado por la encefalopatia alcohólica o el clásico síndrome de Korsakoff; esta entidad clínica aunque se incluye por algunos autores como el prototipo de las demencias axiales (lesiones localizadas en estructuras anatómicas mediales: lóbulo temporal medial, hipocampo, fornix, cuerpos mamilares e hipotálamo) en la mayoría de las ocasiones produce un trastorno amnésico sin cumplir criterios estrictos de demencia. Descartando por las razones expuestas esta última entidad y clasificando las demencias corticales en frontotemporales y temporoparietales (29), detallamos en la Tabla nº 1 las principales entidades clínicas capaces de producir demencia en función de la clasificación anterior.
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Diagnóstico diferencial de las demencias subcortiales
Antes de los trabajos de Albert y cols. (1974) y de McHugh y Folstein (1975) existían claros antecedentes en la literatura neuropsiquiátrica europea de autores que habían estudiado la patología subcortical. En 1912 Wilson describió el trastorno mental de la Degeneración lenticular progresiva caracterizado por enlentecimiento de las capacidades mentales, trastornos del afecto y ausencia de alteraciones afaso-agnósicas. En 1922 Naville en pacientes que habían sufrido la encefalitis de Von Economo describió un cuadro que denomino bradifenia caracterizado por enlentecimiento de todos los procesos psíquicos de forma global; en 1932 Von Strockert acuñó el término Demencia subcortical describiendo el cuadro como consecuencia de un descenso de la actividad mental (38). Posteriormente ha sido en especial Cummnings (39), el experto que más interés ha tenido en revisar las características clínicas de este constructo clínico y en defender la validez nosológica del mismo; este autor conceptualiza las funciones mentales en las siguientes categorias:
a) funciones instrumentales (corticales): lenguaje, praxias, reconocimiento perceptual, memoria y cálculo; y b) funciones fundamentales (subcorticales): arousal, activación, atención, motivación y estado de ánimo. La disfunción de estas habilidades fundamentales, que son las funciones psíquicas filogenéticamente más antiguas, produce los signos cardinales de la demencia subcortical caracterizada por la conservación de muchas funciones cognoscitivas pero el fracaso en su utilización cuando requieren las habilidades fundamentales (atención; esfuerzo y motivación; velocidad, procesamiento, codificación y manipulación de la información; funciones ejecutivas) dando lugar a un síndrome clínico cuyas características clínicas diferenciales respecto el síndrome demencial de predominio cortical (temporoparietal) cuya ejemplo más prototípico es la enfermedad de Alzheimer se detallan en la Tabla nº 2. Estas diferencias entre ambos síndromes demenciales han sido contrastadas en diferentes estudios neuropsicológicos que han comparado la enfermedad de Alzheimer con la enfermedad de Parkinson y de Huntington (42-44); el estudio neuropsicológico de estas diferencias es más fiable cuando se utilizan test que contemplan el tiempo de ejecución (45). Estos estudios apoyan la validez de constructo de estos síndromes corticales y subcorticales, en contra de quienes se oponen a esta diferenciación argumentando fundamentalmente dos aspectos: a) las demencias corticales pueden tener patología y lesiones neuroanatómicas subcorticales (p. ej. la afectación del núcleo basal de Meynert en la enfermedad de Alzheimer) y también sucede de manera inversa; y
b) los trastornos motores precoces asociados a las enfermedades que dan lugar al síndrome demencial subcortical da lugar a que los enfermos sean llevados en fases tempranas a las consultas médicas por lo que no se detectan los síntomas de demencia cortical, lo cual ocurriría seguramente con la enfermedad de Alzheimer si se examinara en fases precoces (26). En una reciente revisión sobre el tema realizada en nuestro país se concluye que no hay rasgos clinicobiológicos patognomonicos que diferencien la demencia cortical de la subcortical; no obstate coincide con nosotros en cuanto más precoz y completa sea la evaluación con demencia más cerca estaremos de establecer un perfil sindrómico y etiológico, así como el grado de afectación cortical y subcortical cerebral (46)
Diagnóstico diferencial de las demencias frontotemporales
El 23 de Abril de 1892, Arnold Pick describió un paciente con un cuadro mental progresivo acompañado de una afasia grave que presentó en la necropsia una atrofia temporal izquierda; posteriormente en los años 1901 y 1904 el mismo autor presentó más casos con atrofia temporal izquierda; fue en el cuarto caso en 1906 cuando apreció que una atrofia frontal bilateral ocasionaba en un hombre de 60 años trastornos conductuales. En 1911 Alois Alzheimer describió las alteraciones histológicas que se encontraban en estos casos (cuerpos y células de Pick). Gans en 1922 utiliza el término de enfermedad de Pick para referirse a una abiotrofia heredodegenerativa que afectaba las partes filogeneticamente más evolucionadas del cerebro, pero fue el psiquiatra aleman Carl Schneider que en dos clásicos artículos en 1927 y 1929 describió el curso evolutivo del síndrome enfatizando el componente frontal del mismo y popularizando el término en Europa; por contra en USA el síndrome no fue reconocido hasta 1933 por Kahn y Thompson (15, 47).
Durante décadas el interés por los aspectos neuropsiquiátricos de la enfermedad de Pick se desvaneció probablemente por la creencia errónea de considerar la demencia como un disfunción cognoscitiva difusa sin prestar atención a los componentes neuropsiquiátricos y por la relevancia social de la enfermedad de Alzheimer (20,48). Ha sido apenas hace una década cuando se inicio el grupo de la Universidad de Lund (Suecia) presentó que en un estudio clinicopatológico el 12,5 % de los casos de demencia presentaban una degeneración frontal o frontotemporal y sólo un pequeño porcentaje de casos tenían características histológicas propias de la enfermedad de Pick (49); el mismo grupo detalló las características clínicas de estos pacientes y denominó demencia del lóbulo frontal tipo no Alzheimer (50). Dos años más tarde, el grupo de Manchester describieron una muestra de casos clínicamente indistinguibles de los del grupo sueco proponiendo el término de demencia frontal (51); sugiriendo que este tipo de demencias está infradiagnostica siendo muchos casos catalogados como enfermedad de Alzheimer (52). En 1994 ambos grupos se reúnen para consensuar los criterios diagnósticos y neuropatológicos de la demencia frontotemporal (53). Estas degeneraciones frontotemporales son entidades que afectan inicialmente a los lóbulos frontales o temporales, en algunos pacientes asimetricamente; así es en este grupo de demencias donde mayor controversia entre la clasificación basada en la neuropatología versus la basada en la localización anatómica y características neuropsicológicas se ha producido; por ello algunos autores debido a las similitudes neuropatológicas y el solapamiento clínico de estos síndromes, los mismos podrían representar diferentes variaciones fenotípicas de una patología común proponen el término de espectro o complejo Pick para englobar todos estos síndromes clínicos incluyendo en los mismos a la degeneración corticobasal (54). Más recientemente un nuevo consenso sobre la degeneración frontotemporal (55) establecen los criterios de los tres síndromes neuropsiquiátricos que pueden englobarse dentro de esta entidad nosologica evitandose implicaciones de tipo etiopatogénico: demencia de tipo frontal (56); demencia semántica (57) y la afasia no fluente progresiva (58). Un resumen de los síntomas nucleares de estos síndromes son descritos en la tabla nº 3. La demencia semántica se suele asociar con prosopagnosia (una incapacidad para identificar y reconocer las personas conocidas y famosas); sin embargo cuando la atrofía se localiza de forma asimética en el lóbulo temporal derecho, sin afectación del izquierdo, da lugar a un nuevo síndrome: la prosopagnosia progresiva sin afectación de la memoria semántica, ni de la memoria autobiográfica (60). Los trastornos neuropsiquiátricos en la demencia frontotemporal han sido subdivididos en tres subsindromes: a) perfil de desinhibición, distraibilidad e hiperactividad; b) de apatía, embotamiento afectivo, inhibición y aislamiento social; y c) conductas ritualistas y estereotipadas (61). En la demencia frontal se como síntomas iniciales y predominantes aunque en las fases iniciales como síntomas prodrómicos pueden aparecer otros trastornos psiquiátricos: depresión, ansiedad, aumento de la sensibilidad, labilidad emocional, hipocondriasis, cambios en los hábitos alimentarios, alteraciones del sueño y de la conducta sexual... En la demencia semántica los trastornos neuropsiquiátricos aparecen en fases más avanzadas de la enfermedad predominando el perfil obsesivo-compulsivo (62); por el contrario en la afasia no fluente progresiva los trastornos neuroconductuales típicos de la demencia frontal son muy infrecuentes.
A pesar de la heterogeniedad clínica de las demencias frontotemporales tipo no-Alzheimer tenemos que reseñar que la publicación de los criterios diagnósticos han propiciado una mayor especificidad en los diagnósticos de esta entidad neuropsiquiátrica (63) y la publicación en la última década de múltiples estudios comparativos de las características neuropsiquiátricas y neuropsicológicas entre estas demencias y la enfermedad de Alzheimer, lo cual nos permite realizar un correcto diagnóstico diferencial con las consiguientes implicaciones para el manejo y el tratamiento de estos pacientes. En la tabla nº 4 se exponen sus diferencias clínicas más relevantes entre ambas entidades, destacando que en un estudio reciente coomparando los trastornos neuroconductuales de pacientes con demencia frontotemporal (frontal y semántica) versus demencia tipo Alzheimer, los autores documentan que solo la agrupación de síntomas compuesto por conductas estereotipadas y ritualistas, cambios en las preferencias alimentarias, pérdida de la capacidad de empatía e inadecuación en las conductas sociales distinguen claramente ambos tipos de demencia; los pacientes con demencia frontal y semántica tuvieron un patrón neuroconductual muy similar (84).
Por otra parte Joynt y Shoulson (24) enfatizaron la similitud entre las alteraciones clínicas secundarias a lesiones frontales y las demencias subcorticales que denominan demencias fronto-subcorticales. Posteriormente diversos investigadores han descrito que el lóbulo frontal está íntimamente conectado con el tálamo y los ganglios básales a través de tres circuitos o sistemas frontosubcorticales: prefrontal dorsolateral; orbitofrontal; y medialfrontal o cingulado anterior (85); aceptándose en la actualidad que la lesión en cualquiera de las estructuras cerebrales incluidas en estos sistemas puede reproducir los síntomas frontales (86). Esta relación anatómica y funcional entre el lóbulo frontal y las áreas subcorticales nos explicaría el hecho de que los síntomas frontales sean muy frecuentes y en algunos casos predominantes en las demencias subcorticales como se ha descrito en la parálisis supranuclear progresiva (87); así en un estudio reciente comprando el perfil neuropsicológico de pacientes con enfermedad de Parkinson, con atrofia multisistémica y parálisis supranuclar progresiva ha puesto de relieve la prepoderancia de afectación de las estructuras frontales en esta última entidad (88). También se han descrito síntomas frontales en paciemntes con enfermedad de Huntington (89) y con enfermedad de Parkinson (90,91). A pesar de estas similitudes, algunos autores han estudiado las diferencias entre ambos tipos de demencias utilizando la terminología de demencias activas-corticales (síntomas de desinhibición) versus pasivas-subcorticales (síntomas de apatía); para estudiar las diferencias han diseñado una entrevista: la Evaluación Cualitativa de la Demencia que consta de un cuestionario breve de 15 ítems que se puntúan entre 0=conductas de apatía, 1=normal y 2=conductas de desinhibición. Una puntuación menor de 15 nos indicaría una demencia subcortical; por contra una puntuación mayor apoyaría la posibilidad de una demencia cortical (frontal), documentándose con este instrumento una fiabilidad interobservadores de 0,79. (92,93). También se puede objetivar de forma predominante síntomas frontales en múltiples entidades clínicas capaces de producir demencia (ver tabla nº 1), siendo de espacial interés clínico el diagnóstico con la demencia vascular. En un interesante artículo los autores (94), describen el predominio de alteraciones neuropsicológicas y conductuales frontales en las demencias degenerativas respecto las vasculares; por contra estas tienen una mayor disfunción subcortical-cortical (parietotemporal) y subrayan las diferencias clínicas entre ambas (edad de inicio, tipo de inicio y curso, antecedentes médicos, signos neurológicos, trastornos conductuales, lenguaje, cognición y neuroimagen).
Diagnóstico diferencial de la demencia vascular
Hasta finales de la década de 1960 se consideraba que la demencia cerebrovascular estaba causada por una progresiva hipovascularización del cerebro causada por arterioesclerosis de las arterias cerebrales ; fue entonces cuando varios autores Tomlinson y cols.(95) demostraron que este tipo de demencia era el resultado de múltiples accidentes isquémicos cerebrales grandes o pequeños ; esta observación fue compartida por Hachinski y cols., 1974 que propusieron el concepto de demencia multiinfarto (96); en la actualidad la evidencia de que otras causas vasculares (p.ej. hipoxia, hemorragias, embolias cardiacas...), además de una suma de infartos cerebrales pueda producir un deterioro cognoscitivo han hecho abandonar el concepto unitario de demencia multiinfarto por el más global de demencia vascular (DV) (97). La importancia clínica y social de las demencias vasculares viene justificada por el hecho que representan en sus formas puras aproximadamente el 10 % de todas las demencias (98), siendo la segunda causa de demencia en el mundo occidental aumentando su prevalencia conforme aumenta la edad de la población (99).
La demencia vascular se caracteriza por la enorme variabilidad clínica en función de la localización, volumen, lateralidad (hemisferio izquierdo) (100) y número de las lesiones cerebrales isquémicas, hipóxicas o hemorrágicas; se puede clasificar en función del patrón neuropsicológico, los vasos arteriales y los factores etiológicos implicados de la siguiente manera (29, 101-103):
1. Demencia multiinfártica por afectación de los vasos cerebrales gruesos que irrigan la corteza cerebral dando lugar a un patrón neuropsicológico cortical y signos neurológicos focales. Este tipo de lesión se asocia en un porcentaje elevado de casos con alteraciones subcorticales producidas lesiones de pequeño vaso (102).
2. Demencia por infartos estratégicos corresponde a los síndromes con demencia csusados por pequeños infartos ubicados de forma peculiar que se afectan en función de la localización a diversos procesos cognitivos; el síndrome de la circunvolución angular y la demencia talámica con un patrón subcortical por afectación de los núcleos internos del tálamo son los mejor identificados.
3. Demencias subcorticales secundarias a lesiones de pequeños vasos dan lugar a las dos entidades anatomopatológicas que se caracterizan por el solapamiento etiologico, clínico y fisiopatológico entre ellas:
a) estados lacunares que hace referencia al trastorno producido por pequeños infartos subcorticales ( localizados en núcleo lenticular, tálamo, núcleo caudado, puente...) que dan lugar a cavidades irregulares (lagunas), casi exclusivamente secundarios a la obstrucción arterioloesclerótica de los vasos penetrantes básales y medulares largos;
b) Enfermedad de Binswanger o encefalopatía subcortical arteriosclerótica: da lugar a un cuadro clínico de demencia con un patrón neuropsicológico subcortical, trastornos de la marcha, incontinencia urinaria, signos pseudobulbares, apatía, depresión... secundario a extensa desmielinización isquémica de la sustancia blanca producidos por la arterioloesclerosis de los vasos penetrantes medulares largos. En este tipo de demencia es preciso realizar el diagnóstico diferencial con la hidrocefalia a presión normal o síndrome de Hakin y Adams respecto la cual se han descrito diferencias neurorradiológicas (104, 105)
4. Demencia vascular mixta con afectación de vasos cerebrales grandes y pequeños con una clínica sugestiva de disfunción cortical y subcortical de frecuente presentación clínica.
5. Demencias por hipoperfusión cerebral : son producidas por trastornos hemodinámicos generales que producen anoxia isquémica aguda (p. ej., secundarios a arritmias o cirugía cardiaca) o enfermedades que produzcan hipoxia cerebral de forma crónica (p. ej. insuficiencia respiratoria) ; este tipo de demencias vasculares suelen presentarse con un patrón neuropsicológico subcortical (29).
6. Demencias hemorrágicas secundarias a hematoma subdural crónico, hemorragia subaracnoidea y hematomas cerebrales.
7. Demencia secundaria a otras enfermedades vasculares cerebrales poco frecuentes: angiopatia amiloidea cerebral familiar, vasculitis, demencia multiinfarto hereditaria...
Por su forma de presentación pueden agruparse en dos grandes grupos clínicos (106):
1. Demencia vascular aguda que incluiría la demencia por un infarto estrátegico y la demencia lacunar por infarto en la rodilla inferior de la capsual interna.
2. Demencia subaguda que son tipicamentye subcorticales: la enfermedad de Binswanger, el CADASIL (microangiopatía autosómica dominante sistémica) y la angiopatía amiloidea hemorrágica difusa con leuconencefalopatía.
Las manifestaciones de la demencia vascular subcortical se caracterizan por pérdida de la iniciativa, apatía, disminución de la actividad, de la espontaneidad y eventualemente abulia profunda. El paciente aparece deprimido, retraído, pasivo, con lentificación de sus actividades habituales y problemas de atención y de concentración. Estos síntomas se asemejan al concepto de depresión vascular recientemente propuesto que se diferencin de los pacientes depresivos sin lesiones vasculares concomitantes por la presencia de un mayor déficit cognoscitivo, más enlentecimiento psicomotor, menor agitación, menor sentimientos de culpa y mayor falta de autoconciencia (107). Ante un anciano con depresión con estas características asociada a historias de caídas frecuentes, nicturia y urgencia urinaria y falta de respuesta a los antidepresivos debemos pensar en la presencia de un factor vascular. La presencia de lesiones vasculares en la pruebas de neuroimagen (108) y el aumento del periodo de latencia en la onda P 300 (109) pueden apoyar este diagnóstico y facilitar la instauración de las correctas medidas preventivas y terapéuticas (control de la hipertensión con cifras tensionales límites, es decir, evitando la hipotensión, de la diabetes, de la hipotensión ortostática, de la hiperfibrinogenemia, del hábito tabáquico...) (105)
La heterogeniedad clínica de la demencia vascular hace que el diagnóstico de la demencia vascular sea complejo. Para el diagnóstico diferencial de esta entidad con la demencia degenerativa primaria, Hachinski y cols. (110) propusieron antes de la aparición de las modernas técnicas de neuroimagen una escala de isquemia que puntúa los rasgos clínicos fundamentales de la primera. Este instrumento ha sido ampliamente utilizado y ha sido validado con criterios anatomopatológicos; a pesar de esta circunstancia diversos trabajos han criticado la vaguedad de algunos ítems como curso fluctuante o la inespecificidad de otros como quejas somáticas, mientras algunos autores han cuestionado la validez de otros como el deterioro escalonado (111); depresión o confusión nocturna (112) preservación de la personalidad (113,114). Desde el punto de vista práctico las dos limitaciones mayores de la escala son las siguientes: a) estar basada en las características clínicas de la demencia multiinfarto cortical por afectación de los grandes vasos cerebrales; y b) su escasa capacidad para discriminar entre las demencias vasculares y las mixtas; por contra puntuaciones de 4 o menos puntos en la escala nos indica con un 90 % de posibilidades de que se trate de una enfermedad de Alzheimer sin factores vasculares sobreañadidos (115).
Las limitaciones de la escala de isquemia de Hachinski, la aparición de las técnicas de neuroimagen y la subjetividad junto la ausencia de validación de los criterios diagnósticos para la demencia multiinfarto del DSM-III-R llevaron a un grupo de expertos del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (AIREN) y la Association Internationale pour la Recherche et l´Enseignement en Neurosciences (AIREN) a consensuar con un estructura muy similar a los criterios NINCDS-ADRAD para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer unos criterios para el diagnóstico de la demencia vascular (103).
Estos se basan en tres componentes principales:
1.- El diagnóstico de demencia con un concepto similar al utilizado para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, es decir, la presencia de deterioro cognitivo de la memoria + otras 2 funciones cognitivas.
2.- La evidencia de enfermedad cerebrovascular demostrada por la presencia de signos focales en la exploración neurológica y por las técnicas de neuroimagen. Los autores subrayan que si bien no existen una imagenes neurorradiológicas patognomónicas de la demencia vascular, la ausencia de lesiones cerebrovasculares en las técnicas de neuroimagen es una fuerte evidencia en contra de la etiología vascular de la demencia.
3.- Debe existir una relación temporal entre la enfermedad cerebrovascular y la aparición de la demencia, estableciendo por consenso un punto de corte de tres meses tras el accidente cerebrovascular para el inicio del deterioro cognoscitivo.
Estos criterios han sido objeto de apasionados debates en el campo de la Neurología, con especial hincapié en los siguientes aspectos:
1.- Para algunos autores utiliza unos criterios estrictos de demencia al incluir la necesidad de haber un deterioro de la memoria; la cual en ocasiones puede no ser relevante en el deterioro cognoscitivo de etiología vascular (116). Este concepto de demencia contrasta con los criterios diagnósticos para la demencia vascular isquémica de la State of California Alzheimer´s Disease Diagnostic and Treatment Centers (ADDTC) que requiere solamente la afectación de más de una función cognitiva, circunstancia frecuente después de un accidente cerebrovascular (117).
2. No establece unos criterios claros para la valoración neurorradiológica de las lesiones vasculares cerebrales. Esto puede llevar a desacuerdos interobservadores para valorar el factor vascular en pacientes con EA asociados a lesiones vasculares en la neuroimagen como se ha puesto de manifiesto en algún estudio (118). Un paciente con historia evidente de ictus puede no objetivarse posteriormente ni en la exploración neurológica, ni en las técnicas de neuroimagen (p. ej. un accidente isquémico transitorio) (119). Los criterios de la ADDTC permiten la evidencia de enfermedad cerebrovascular a través de la historia clínica; no obstante esto puede dar lugar a falsos positivos por la tendencia de la población a asociar deterioro cognitivo con falta de riego. Con el objetivo de aumentar la fiabilidad de los criterios NINDS-AIREN, algunos investigadores han postulado unos criterios de imágenes cerebrales en base a tres índices neurorradiológicos: volumen de tejido cerebral infartado; presencia de atrofia cerebral e intensidad de las lesiones en la sustancia blanca subcortical; así un caso de probable demencia vascular sería aquel paciente que presentara un volumen de tejido cerebral infartado superior a 100 ml con atrofia cerebral o un grado 4, según la escala diseñada para tal objetivo (120), en la valoración de la gravedad de las lesiones en sustancia blanca (121). Sin embargo, algunos estudios han demostrado la presencia de demencia con un volumen de infarto cerebral inferior a 100 ml (122), considerándose que en la fisiopatológica de la DV debemos también que considerar la importancia que tiene la localización cerebral de las lesiones vasculares y la presencia de lesiones microvasculares (123).
3.- El periodo de tiempo de tres meses entre el ictus y la aparición de la demencia es considerado para algunos autores demasiado restrictivo al considerar que la demencia se desarrolla generalmente tras varios infartos cerebrales después de un periodo de tiempo superior a tres meses (124).
La heterogeneidad etiológica, fisiopatológica y clínica de la demencia vascular ha dado lugar a los mencionados problemas de validez de los instrumentos utilizados para su diagnóstico; los criterios más recientes son más aceptados pero tienen problemas conceptuales todavía no resueltos (p. ej. los criterios neuropsicológicos NINDS-AIREN son similares a los utilizados para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer; la valoración de los hallazgos de neuroimagen,...) estas circunstancias hacen que los estudios que hayan comparando de una manera metodologicamente rigurosa la demencia vascular con las demencias degenerativas sean escasos (125); un estudio de comparación de los rendimientos neuropsicológicos de pacientes con EA y DV realizado de forma reciente en nuestro país no encontraron diferencias significativas entre ambos grupos de pacientes (126). No obstante de los publicados hasta la fecha podemos extraer las siguientes conclusiones: 1) el diagnóstico diferencial entre la demencia vascular y la enfermedad de Alzheimer se realiza fundamentalmente a través de una cuidadosa historia clínica, el examen neurológico y las técnicas de neuroimagen resultando poco fiable un diagnóstico diferencial basado solo en perfil neuropsicológico (91); 2) las diferencias neuropsicológicas dependen del subtipo clínico (cortical, subcortical o mixto) predominante de demencia vascular que se trate; en general podemos subrayar dos diferencias cognoscitivas relevantes entre ambos tipos de demencia: a) la mayor afectación de la memoria, en especial en los estadios iniciales, en la enfermedad de Alzheimer; y b) la frecuente aparición en las demencias vasculares de trastornos secundarios a lesiones vasculares (lagunas, leuncoencefalopatía...) en los sistemas frontosubcorticales (92, 127, 128); 3) algunas de las características neuropsiquiátricas clásicas (presencia de depresión, preservación de la personalidad, conciencia de enfermedad...) de la demencia vascular han sido puestas en entredicho en estudios recientes y metodologicamente rigurosos (129). A pesar de estas dificultades la aparición de nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer y la necesidad de control de los factores de riesgo vascular hacen imprescindible el diagnóstico diferencial entre ambas entidades nosológicas ; los rasgos clínicos diferenciales más relevantes se exponen en la Tabla nº 5.
Si difícil es el diagnóstico diferencial entre la DV y la EA, la discriminación de los casos puros de estas demencias con los pacientes con demencias mixtas está todavía más llena de dificultades como han puesto en evidencia los estudios neuropatológicos de pacientes diagnósticados de enfermedad de Alzheimer (16,83, 136). Esta circunstancia es debido a varios factores: a) la similud clínica entre las formas puras entre sí y con la demencia mixta (137,138); b) el posible efecto fisiopatológico sinérgico de las lesiones degenerativas y vasculares para desarrollar demencia sobre todo en pacientes de edad avanzada (> 80 años) como se ha puesto en evidencia en el estudio de las monjas donde se demostró que en pacientes muy viejos la presencia de lagunas es un elemento importante en las manifestaciones clínicas de la demencia senil tipo Alzheimer(139) y en otro estudio más reciente con 103 pacientes con lesiones tipo Alzheimer en estadio 1 y 2, los cuales tienen un mayor deterioro cognitivo si las lesiones degenerativas coexistían con algún tipo de lesión cerebrovascular (140); c) la ausencia de criterios neurorradiológicos válidos para el diagnóstico de demencia vascular o demencia mixta y la inespecificidad etiopatogenica de algunos de los hallazgos de la neuroimagen como la rarefacción de la sustancia blanca (leucoaraiosis) (104). Este solapamiento entre patología neurodegenerativa y vascular nos obligara a remplantearnos en muchos casos un abordaje multifactorial del síndrome demencial tanto desde el punto de vista etiopatogénico como terapéutico.
Diagnóstico diferencial de las demencias por los cuerpos de Lewy
Los cuerpos de Lewy (CL) corticales son unas inclusiones citoplásmaticas diferentes a los CL troncoencefálicos que no aparecen con tinciones estándar con hematoxilina y eosina requiriendo para ser objetivadas técnicas inmunohistoquímicas con anticuerpos dirigidos contra la ubicuitina (141); la aparición CL corticales en un porcentaje alrededor del 20% de pacientes diagnósticados de demencia o de enfermedad de Alzheimer (16,142) le convierte en el segundo tipo de lesión neuropatológica después de las placas seniles y los ovillos neurofibrilares. Este hallazgo ha suscitado en la última década un gran número de publicaciones médicas con aportaciones todavía confusas; esta confusión deriva fundamentalmente de la asociación de los cuerpos de Lewy corticales con lesiones neuropatológicas tipo Alzheimer y la relación de estas inclusiones corticales con la enfermedad de Parkinson con demencia. El estudio de estas patologías neurodegenerativas se complica más por la reconocida combinación de cambios típicos de la enfermedad de Parkinson y patología cerebral compatible con enfermedad de Alzheimer (143) y por la posible presencia de síntomas extrapiramidales en la enfermedad de Alzheimer (144). En la actualidad se acepta que este subtipo de EA probablemente se trataba de casos asociados con lesiones de cuerpos de Lewy (145), aunque hay autores que mantienen la existencia de un subtipo de EA con rápido deterioro de las funciones cognoscitivas (146). En función de los actuales conocimientos parece razonable considerar las enfermedades neuropsiquiátricas relacionadas con los cuerpos de Lewy (CL) como un espectro clínico y neuropatológico que incluiría en un extremo la presencia de CL sólo en tronco cerebral con clínica de EP idiopática sin demencia y en el otro la distribución difusa de CL numerosos en neocórtex, áreas subcorticales (núcleo basal de Meynert) y tronco cerebral con clinica de demencia y parkinsonismo leve (enfermedad por cuerpos de Lewy difusa). En posiciones intermedias colocaríamos los cuadros mixtos que asocian CL con lesiones tipo EA (variante de la enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy), en la cual en general los CL se asocian con un número moderado de placas seniles corticales pero con pocos o ausentes ovillos neurofibriales (147,148); no obstante, en estos casos la actividad colinérgica cortical suele estar muy disminuida por la destrucción de las neuronas colinérgicas al localizarse los CL en la sustancia innominada donde se encuentra los núcleos básales de Meynert. Este último aspecto tiene interés desde el punto de vista terapéutico mediante los inhibidores de la acetil-colinesterasa. Así, desde una perspectiva neuropatolológica se pueden producir los siguientes tipos de demencia en la EP (levemente modificado de 149):
- Enfermedad de Parkinsón con asociación de enfermedad de Alzheimer en la que coexisten lesiones troncoencefálicas tipo EP (degeneración de sustancia negra y cuerpos de Lewy clásicos, es decir, con intensa eosinofilia y más esféricos que los corticales, en substancia negra, locus ceruleus, subtancia innominada, núcleo dorsal del vago) y corticales tipo EA siendo estas últimas las determinantes de la demencia.
- Asociación de CL corticales y subcorticales más lesiones corticales tipo EA. Se trataría de pacientes con cuerpos de Lewy distribuidos en neocórtex y en regiones subcorticales que también cumplirían los criterios neuropatológicos de enfermedad de Alzheimer que correspondería a la denominada variante de enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy(150). Las características clínicas de estos pacientes son en general muy semejantes a los de la EA (151), siendo en estos casos poco sensibles los criterios diagnósticos propuestos para la demencia de cuerpos de Lewy (152); no obstante, en función al probable efecto sumatorio de las lesiones de cuerpos de Lewy se han descrito diferencias clínicas con las formas puras de EA dando lugar a un patrón neuropsicológico caracterizado por una combinación de disfunción cortico-subcortical pero de dudosa utilidad práctica (150,153). Teóricamente una alta concentración de CL corticales, las distintas localizaciones anatómicas cerebrales de los mismos y/o los cambios neuroquímicos asociados pueden sobreañadir distintos rasgos clínicos en el perfil más o menos homogénea de una EA pura (154). La alta prevalencia de esta asociación alrededor del 25 % de los pacientes diagnósticados de EA, y la dificultad de diferenciarla de las formas puras ha sido puesta de manifiesto en estudios clinicopatológicos recientes (16)
- Demencia con CL difusos localizados en áreas subcorticales de una manera similar a la enfermedad de Parkinson idiopática y de forma difusa por todo el neocortex (155) (más de un 5 por 100 en campo cortical) con insuficientes placas seniles y ovillos neurofibrialares para los criterios neuropatológicos del National Institute on Aging para el diagnóstico de EA y sin asociarse a otras lesiones neuropatológicas: células de Pick, lesiones vasculares... (156). Esta entidad bien definida neuropatologicamente (157), da lugar por mecanismos fisiopatológicos no bien precisados a un tipo de demencia menos frecuente que las formas mixtas antes descritas (158), para la cual son más sensibles y específicos los criterios diagnósticos propuestos (159).
- Otro subgrupo de pacientes son aquellos afectos de enfermedad de Parkinson con demencia con las características neuropatológicas propias de la enfermedad, con escasos CL corticales y ausencia de lesiones tipo EA. Este grupo de pacientes todavía no bien caracterizado puede representar un alto porcentaje de los pacientes con EP que desarrollarían demencia. También habría que añadir el pequeño subgrupo de pacientes con EP que presentan lesiones vasculares asociadas (6% de los casos con demencia) (160).
Para el diagnóstico clínico de la demencia con cuerpos de Lewy se han propuesto varios criterios diagnósticos en los últimos cinco años por los grupos de Newcastle, Nottinghan y San Diego (126, 161,162), basados en la presencia de demencia asociada a parkinsonismo y con frecuencia asociados a síntomas neuropsiquiátricos; recientemente estos criterios han sido consensuados de la manera siguiente descritos en la tabla nº 6 (159). En una reciente segunda reunión de consenso para evaluar los aspectos diagnósticos y terapéuticos de la DCL (164) se subraya la dificultad para valorar la fluctuación de la cognición y proponen la inclusión de dos nuevos síntomas que apoyan el diagnóstico: 1) alteraciones en la fase REM; y 2) síntomas depresivos. La baja sensibilidad de los criterios diagnósticos de la DCL se ha documentado en varios estudios; por el contrario se ha objetivado una elevada especificidad (164,165). La sensibilidad aumenta en los estudios que valoran de una manera estructurada la fluctuación de las funciones cognoscitivas siendo la misma de características distintas de la fluctuación que se observa en al demencia vascular (166,167). En esta última la fluctuación suele ser más leve, no se observa en pruebas atencionales de corta duración (90 segundos) y suele caracterizarse por un empeoramiento nocturno con episodios de estabilización de los síntomas; además hay que recordar que en la demencia vascular los síntomas parkinsonianos son más incompletos con una alteración prevalente de la marcha a diferencia de la DCL donde la fluctuación de la cognición tiene una periodicidad variable, la estabilización de los síntomas es infrecuente y los síntomas parkinsonianos cumplen criterios clínicos de enfermedad de Parkinson (168). Estas diferencias deben tenerse en cuenta para evitar atribuir la atipicidad clínica de demencias tipo Alzheimer a factores vasculares en detrimento de la variante de cuerpos de Lewy (16).
Este último apartado hace referencia a la inespecificidad de las características clínicas descritas; así la fluctuación de la cognición y las alucinaciones visuales no hace descartar todas aquellas causas médicas y yatrogenas (p. ej. efecto secundario de los antiparkinsonianos) capaces de producir delirium; la presencia de parkinsonismo nos hace realizar el diagnóstico diferencial con otras demencias con síntomas extrapiramidales en especial con la enfermedad de Parkinson idiopática, la atrofia multisistémica y la parálisis supranuclear progresiva (168); debemos descartar la presencia de crisis comiciales o isquémicas transitorias como causa de las caídas, de los síncopes y de las pérdidas de conciencia. La aparición de ideas delirantes sistematizadas y/o alucinaciones auditivas, olfativas o táctiles nos debe hacer descartar la epilepsia de lóbulo temporal y las entidades capaces de producir cuadros delirantes en el anciano.
El único criterio neuropatológico considerado esencial por los expertos es la presencia de cuerpos de Lewy troncoencefálicos o corticales sin especificar la contribución de los mismos en la formación de los síntomas y permitiendo la presencia concomitante de lesiones neuritícas relacionadas con los CL, las lesiones tipo Alzheimer y las alteraciones espongiformes. En el mismo artículo admiten que la relación nosológica de este tipo de demencia con la enfermedad de Alzheimer y con la enfermedad de Parkinson que desarrolla trastornos neuropsiquiátricos todavía no está bien precisada por el solapamiento clinicopatológico anteriormente descrito; de hecho consideran que los criterios propuestos son potencialmente aplicables a aquellos casos de EP que desarrollan demencia y que no excluyen los casos mixtos con lesiones tipo EA como se ha puesto de relieve en recientes trabajos (169). Para lograr este objetivo, hasta la aparición de un marcador biológico eficaz, solamente disponemos de la realización del diagnóstico a través de la comparación de las características clínicas más comunes de estas entidades nosológicas. Un resumen esquemático de las características diferenciales entre la demencia de cuerpos de Lewy y la enfermedad de Alzheimer se detallan en la Tabla nº 7. La presencia de un síndrome demencial subagudo con un patrón neuropsicológico de disfunción corticosubcortical con predominio de síntomas frontales y de alteración de las capacidades visuoconstructivas asociado a fluctuación en la cognición, parkinsonismo y posibles alucinaciones visuales complejas son los rasgos clínicos más específicos para realizar un correcto diagnóstico diferencial (179).
Muchos expertos en el campo de las demencias consideran una tarea imposible la diferenciación clínica de la demencia de cuerpos de Lewy respecto la enfermedad de Parkinson con demencia y la enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo (180). En un intento de consesuar el diagnóstico diferencial entre las dos primeras entidades clínicas, el Consorcio para el diagnóstico de la demencia de cuerpos de Lewy ha propuesto de manera arbitraria que si la duración del parkinsonismo es superior a 12 meses antes de la aparición del deterioro cognoscitivo debemos considerar el diagnóstico de enfermedad de Parkinson con demencia sin especificar el subtipo. Más recientemente en un estudio realizado en nuestro país se propone admitir hasta 24 meses de diferencia para aceptar el parkinsonismo como manifestación válida para el diagnóstico de DCL probable (181) Estudios más recientes han documentado que la ausencia de asimetría al comienzo de síntomas motores apoyaría el diagnóstico de demencia de cuerpos de Lewy (143); así como la presencia en las fases iniciales de trastornos de la memoria, episodios confusionales y la presencia de alucinaciones o delirios en ausencia de tratamiento con levódopa u otros antiparkinsonianos (139). También existen indicios de que los pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática tienen una mejor respuesta y tolerancia a este tratamiento; no obstante, es un aspecto controvertido y su utilidad en el diagnóstico diferencial es limitada.
Por último subrayar de nuevo la importancia de realizar un correcto diagnóstico de este tipo de demencias, la segunda causa en frecuencia de demencias, si se excluyen de las vasculares las formas mixtas, enfermedad de Alzheimer con enfermedad cerebrovascular asociada, es muy importante para el manejo terapéutico: evitar las reacciones graves secundarias a la sensibilidad de estos pacientes a los neurolépticos, lograr un tratamiento antiparkinsoniano ajustado evitando la agravación de los síntomas psiquiátricos y la utilidad manifiesta en estos pacientes de los inhibidores de la acetil-colinesterasa como se ha puesto de relieve en el recientemente estudio multicéntrico publicado (182)
Diagnóstico diferencial de las demencias multifocales
Neary (3) en su clasificación de las demencias incluye dentro del subtipo de las encefalopatías multifocales a las encefalopatías subagudas espongiformes o enfermedades priónicas. El término prión fue introducido por Prusiner (183) para definir un agente proteico sin ácidos nucleicos (PrPs). La proteína priónica denominada PrP c (celular) es codificada por el huésped y se encuentra en el tejido neuronal normal. Esta proteína se transforma en una isoforma específica resistente a la proteinasa K (PrP res) que al depositarse en el cerebro podría ser el origen de la formación de placas de amiloide acompañadas de degeneración espongiforme de las neuronas y de una gliosis astrocitaria intensa. Estas lesiones se distribuyen por todo el sistema nervioso central incluyendo tronco del encéfalo y cerebelo, dando lugar a un cuadro clínico caracterizado por un síndrome demencial rápidamente progresivo.
Dentro de la escasa prevalencia de estas enfermedades, la más significativa es la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob (ECJ); su incidencia anual en España está fijada en 0,7-1 casos por millón de habitantes (184). Existen tres variedades: esporádica, yatrógena y familiar cuyos criterios diagnósticos han sido consensuados en distintos paises (185). El diagnóstico diferencial debe hacerse con las demencias degenerativas en especial con las demencias frontales por la posible afectación frontal predominante en la enfermedad de Creutzfeld-Jacob y con las demencias de cuerpos de Lewy por haberse descrito en esta última una demencia rápidamente progresiva asociada a mioclonias y ondas trifasicas en el EEG (131). El inicio insidioso, la ausencia de alteraciones en el EEG y de hallazgos en la exploración neurológica en el caso de las demencias frontales; mientras que la ausencia de ataxia y la menor gravedad de las mioclonias en la demencia de cuerpos de Lewy nos facilita el diagnóstico diferencial con estas entidades con la ECJ. En algunos casos es preciso el diagnóstico neuropatológico; destacar que tanto en la degeneración frontal como en la enfermedad de cuerpos de Lewy se han descrito cambios espongiformes pero ambos son limitados a una área cerebral a diferencia de la afectación difusa en la ECJ.
En 1996 se describió en el Reino Unido una variante nueva de la ECJ distinta de la forma clásica (186) relacionada con la exposición a material de la reciente epidemia de la encefalopatía espongiforme bovina, siendo un tema de vigente actualidad en los paises europeos con importantes repercusiones de salud pública y económica. Al margen de estas consideraciones sociológicas, la nueva variante de la ECJ tiene un nuevo perfil neuropatológico objetivándose placas de PrP parecidas a las placas de tipo kuru rodeadas por una zona de alteración espongiforme. Se han descrito las características clínicas del cuadro que también son distintas a las formas esporádicas en la edad poco avanzada de los casos, en las manifestaciones clínicas y en la ausencia de alteraciones electroencefalográficas. Desde el punto de vista clínico la mayoría de los casos descritos se han iniciado con un amplio rango de manifestaciones psicopatológicas, asociadas en la mitad de los casos con persistentes sensaciones corporales (disestesias o parestesias) (187). Tras un periodo medio de seis meses se iniciaron los síntomas y signos neurológicos en forma de un síndrome cerebeloso con una evolución rápida hacia un deterioro cognitivo global, mioclonias, incontinencia urinaria, mutismo... de forma similar a las formas esporádicas de la ECJ (188). Las características clínicas diferenciales entre ambas formas de encefalopatía espongiforme se describen en la tabla nº 8 (189; 190)
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