Investigadores del Centro de Investigación Científica Avanzada del Centro de Posgrado de la CUNY (CUNY ASRC), en Estados Unidos, han revelado un mecanismo crítico que vincula el estrés celular en el cerebro con la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA).
El estudio, publicado en la revista 'Neuron', destaca la microglia, las células inmunitarias primarias del cerebro, como actores centrales tanto en las respuestas protectoras como en las dañinas asociadas con la enfermedad.
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Las microglias, a menudo denominadas las primeras células que responden al tratamiento del cerebro, ahora se reconocen como un tipo de célula causal importante en la patología del Alzheimer.
Sin embargo, estas células desempeñan un papel de doble filo: algunas protegen la salud cerebral, mientras que otras empeoran la neurodegeneración. Comprender las diferencias funcionales entre estas poblaciones de microglia ha sido un objetivo de investigación para Pinar Ayata investigadora principal del estudio y profesora de la Iniciativa de Neurociencia del ASRC de CUNY y de los programas de Biología y Bioquímica del Centro de Posgrado de CUNY.
"Nos propusimos averiguar qué son las microglias dañinas en la enfermedad de Alzheimer y cómo podemos atacarlas terapéuticamente", declara Ayata. "Identificamos un nuevo fenotipo de microglia neurodegenerativa en la enfermedad de Alzheimer que se caracteriza por una vía de señalización relacionada con el estrés".
El equipo de investigación descubrió que la activación de esta vía de respuesta al estrés, conocida como respuesta integrada al estrés (ISR), hace que la microglía produzca y libere lípidos tóxicos. Estos lípidos dañan las neuronas y las células progenitoras de oligodendrocitos, dos tipos de células esenciales para el funcionamiento cerebral y las más afectadas en la enfermedad de Alzheimer.
El bloqueo de esta respuesta al estrés o la vía de síntesis de lípidos revirtió los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en modelos preclínicos.
De esta forma, mediante microscopía electrónica, los investigadores identificaron una acumulación de "microglia oscura", un subconjunto de microglia asociado con el estrés celular y la neurodegeneración, en tejidos cerebrales post mortem de pacientes con Alzheimer. Estas células estaban presentes en niveles dos veces superiores a los observados en individuos de edad avanzada y sanos.
Por otra parte, se ha demostrado que la vía ISR en la microglía impulsa la síntesis y liberación de lípidos dañinos que contribuyen a la pérdida de sinapsis, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Así, en modelos de ratón, la inhibición de la activación de ISR o la síntesis de lípidos previno la pérdida de sinapsis y la acumulación de proteínas tau neurodegenerativas, lo que ofrece una vía prometedora para la intervención terapéutica.
"Estos hallazgos revelan un vínculo crítico entre el estrés celular y los efectos neurotóxicos de la microglía en la enfermedad de Alzheimer", destaca la coautora principal del estudio, Anna Flury, miembro del laboratorio de Ayata y estudiante de doctorado en el Programa de Biología del Centro de Posgrado de CUNY. "Abordar esta vía puede abrir nuevas vías de tratamiento, ya sea deteniendo la producción de lípidos tóxicos o previniendo la activación de fenotipos microgliales dañinos".
Siendo así, esta investigación subraya el potencial de desarrollar medicamentos que se dirijan a poblaciones microgliales específicas o a sus mecanismos inducidos por el estrés. "Estos tratamientos podrían ralentizar significativamente o incluso revertir la progresión de la enfermedad de Alzheimer, ofreciendo esperanza a millones de pacientes y sus familias", agrega el coautor principal Leen Aljayousi, miembro del laboratorio de Ayata y estudiante de doctorado en el Programa de Biología del Centro de Posgrado de CUNY.
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