Un equipo internacional de científicos, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y la Universidad de California en San Francisco, Estados Unidos, ha desarrollado una puntuación genética que permite a las personas calcular su riesgo específico de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA) basándose en su información genética. Un artículo publicado en la edición digital de este martes detalla el sistema de puntuación de riesgo poligénico (PHS, por sus siglas en inglés) y su validación-
"Combinamos datos genéticos de grandes cohortes independientes de pacientes con EA con estimaciones epidemiológicas para crear la puntuación, luego replicamos nuestros hallazgos en una muestra independiente y los validamos con biomarcadores conocidos de la enfermedad de Alzheimer", explica el coprimer autor Rahul S. Desikan instructor clínico en el Departamento de Radiología e Imágenes Biomédicas de UCSF.
En concreto, los investigadores combinaron la información poligénica derivada del genotipo con las tasas conocidas de incidencia de la EA de la población de Estados Unidos para extraer estimaciones de riesgo instantáneo para el desarrollo de la Enfermedad de Alzheimer.
"Para cualquier individuo concreto, para una edad dada e información genética, podemos calcular su riesgo personalizado anualizado para desarrollar EA --apunta Desikan--. Es decir, si usted no tiene demencia, ¿cuál es su riesgo anual para la aparición de EA en función de su edad e información genética. Creemos que estas medidas de riesgo poligénico, con la participación de múltiples genes, aportarán mucha información para el diagnóstico temprano de la EA, tanto en la determinación del pronóstico como estrategia de enriquecimiento en los ensayos clínicos".
Para realizar el estudio, el equipo de investigación analizó los datos de genotipo de más de 70.000 pacientes con EA y ancianos normales de control que participaron en varios proyectos, como el Consorcio de Genética de la Enfermedad de Alzheimer, el Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer y la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer.
El equipo examinó los datos de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, por sus siglas en inglés) asociados a la EA, que son variaciones de un único nucleótido o bloque de ADN que se producen en una posición específica en el genoma. Hay alguna variación de SNP en la información genómica en todos los seres humanos, que afecta a la susceptibilidad individual a la enfermedad.
IDENTIFICA LA EDAD DE INICIO
En este caso, los científicos analizaron SNPs relacionados con el riesgo de EA y con el estatus de apolipoproteína E (APOE). Se sabe que las personas con la variante E4 en el gen APOE corren mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer tardía. Los investigadores desarrollaron una puntuación de riesgo poligénico continuo o PHS basado en estos datos para predecir el riesgo específico de la edad de desarrollar EA y luego lo probaron en dos cohortes independientes o grupos definidos de personas.
Estos expertos encontraron que las personas en el cuartil superior de PHS desarrollaron EA a una edad considerablemente más baja y tuvieron la mayor tasa anual de incidencia de EA. Es importante destacar que PHS también identificó a personas que eran cognitivamente normales al inicio pero que finalmente desarrollaron Alzheimer.
Incluso, entre las personas que no tenían el alelo APOE E4, el factor de riesgo genético más importante para la EA, PHS detectó la edad de inicio; los individuos con altos niveles de PHS desarrollaron EA entre 10 y 15 años antes que los individuos con PHS bajo. Los autores encontraron que PHS pronosticó fuertemente la edad empírica de la aparición de EA y la progresión desde el envejecimiento normal a la EA, con neuropatología fuertemente asociada y biomarcadores de la neurodegeneración de la EA.
"Desde una perspectiva clínica, la puntuación de riesgo poligénico proporciona una novedosa manera no sólo de evaluar el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer, sino también de predecir la edad de inicio de la patología", afirma uno de los investigadores, Anders Dale, director del Centro de Imagen Translacional y Medicina de Precisión y profesor de Neurociencias, Radiología, Psiquiatría y Ciencias Cognitivas en la Escuela de Medicina de la UC San Diego.
"Igual de importante es que las pruebas poligénicas continuas del riesgo genético de EA pueden aportar mejor información para los ensayos preventivos y terapéuticos y ser útiles para determinar qué individuos tienen más probabilidades de responder a la terapia", afirma.
Los autores señalan varias limitaciones a su estudio, más allá de la necesidad de estudios de validación más amplios y más profundos. Por ejemplo, sus bases de datos representaban principalmente individuos de ascendencia europea y, por lo tanto, no son indicativos de la incidencia de EA y del riesgo genético en otras etnias, como afroamericanos o latinos.
"Para tener un buen rendimiento predictivo, la puntuación de riesgo genético requiere la entrada de una gran cantidad de datos, pero actualmente sólo las cohortes europeas han alcanzado esta masa crítica", afirma el primer coautor Chun Chieh Fan, del Departamento de Ciencia Cognitiva en UC San Diego. Pero "dados los estudios de asociación del genoma a través de poblaciones étnicas que están surgiendo, se eliminarán las disparidades en salud en el campo de la predicción genética", añade Fan.
