Alteraciones funcionales cerebrales en depresión mayor demostradas con neuroSPECT basal y de estimulación frontal.

Introducción

La enfermedad depresiva adquiere día a día más importancia en Chile afectando al 8% de la población general chilena,[ Minoletti A.,Vicente,B.], y como podrá preverse perturba el desarrollo de las personas y por ende el de la sociedad ; constituyendo así un problema serio de salud pública.

En la opinión del destacado psicoanalista Otto Kernberg, la mayor frecuencia de depresión existe en las sociedades en desarrollo y que sufren un alto nivel de estrés como la nuestra (1). Una aproximación desde la biología también culpa al estrés (2) de producir cambios en la expresión génica y subsecuentes adaptaciones anatómicas y neuroquímicas responsables de cambios sinápticos a largo plazo que determinan susceptibilidad a repetidos períodos de depresión. Concordantemente con esta visión biológica, existen individuos más proclives que otros a presentar los cambios referidos (3).

Teniendo presente este marco de referencia, hemos realizado un estudio de correlación entre el desorden depresivo mayor (DSM-IV) (4) y hallazgos de Neurospect (5, 6, 7), en condiciones basales y en activación mediante el test de Wisconsin (8).

Se emplea la estimulación partiendo del supuesto que las funciones frontales (9) son mejor observadas en circunstancias de estrés las que constituyen buena parte de la vida cotidiana. Así, mediante el test de Wisconsin se recrea el estrés en forma estandarizada, obteniéndose la imagen funcional de Neurospect, durante la aplicación de la prueba.

CIRCUITOS COMPROMETIDOS

Desde finales de los años 60, principalmente debido a los estudios de lenguaje y memoria cada día se tiene más información de la representación interna de las funciones frontales localizables en el encéfalo (10). La cuestión principal, ya no es si el estudio de la localización cerebral es útil para entender las funciones cognitivas, sino más bien cuáles son los mecanismos neuronales con que pueden realizarse estas funciones.

No obstante debe tomarse en cuenta que las áreas señaladas para una función especifica no actúan igual independientemente, que en medio del cerebro interactúando en forma conjunta.

Si revisamos las pautas semiológicas del DSM - IV para depresión mayor (Esquema 1); señalado por itemes , podemos destacar que gran parte de la sintomatologia podría asociarse con áreas cerebrales comprometidas con la conducta humana (11, 12, 13, 14) correspondientes a tres circuitos, como son los iniciados en la corteza dorso lateral pre-frontal, órbito frontal y cingulado anterior. Todos ellos con aferencias y eferencias específicas, más el área 38 de Brodmann, que es parte del polo temporal anterior.

El córtex dorso lateral pre-frontral, denominado por Cummings (15) como zona ejecutiva, y por nosotros área de la inteligencia superior, está circunscrito a las áreas 8 y 9 de Brodmann, con aferencias de las áreas 9, 10, 46 y 7 de Brodmann, tálamo dorsal, área parafascicular del tálamo, sustancia nigra, medial pars-compacta, raphe dorsal y sustancia gris periacueductal (PAG) (16). PAG está relacionada con emociones activas de confrontación "fight and flight," compromiso con el ambiente y excitación simpática.

La disfunción de este circuito frontal sub-cortical se ha visto aparejada con la aparición de pobreza en las estrategias organizacionales, detrimento en la estrategia de búsqueda en la memoria, dependencia ambiental y dificultad para mantener o cambiar conductas, fallas en working spatial memory ; hechos que aparecen en detalle en el esquema II.

Un segundo circuito es el órbito frontal sub-cortical, relacionado en distintas publicaciones (17, 18, 19, 20, 21) a características de la personalidad y el estado anímico (ver esquema III), el que se originaría en las áreas 10 y 11 de Brodmann con aferencias de área 22 correspondiente a la circunvolución superior del lóbulo temporal y área 12 de Brodmann.

Los inputs menores de estas áreas son originados en la corteza entorhinal (16), tálamo rostro medial parafascicular, amígdala, sustancia nigra medial pars-compacta, raphe dorsal y tegmento central del mescencéfalo. Es importante señalar que los tamaños de las áreas observadas no siempre establecen una relación proporcional a la importancia de su influencia por lo que creemos deben ser indistintamente considerados.

Cabe destacar que los inputs aferentes menores del circuito órbito frontal son similares a los inputs menores de la corteza dorso lateral pre-frontal, excepto por la adición límbica de la amígdala y la corteza entorhinal, más la relación de área 9 con la zona ventrolateral dePAG, zona relacionada con estrategias de quietud, inmovilidad, hiporeactividad, desapego ambiental e inhibición simpática.(16).

Los blancos eferentes de este circuito órbito frontal corresponden a áreas 12, 25 y 32 de Brodmann. Otras eferencias menores corresponden a área 9, 33 y 38 área que se ha visto con un decremento serotoninérgico en pacientes que han cometido suicidio. (29).

Un último circuito de interés corresponde al del cingulado anterior representado en su origen por la porción anterior del área 24 de Brodmann con aferentes en área 28, 35, e hipocampo y aferentes menores de área 12, amígdala, tálamo sub-parafascicular, raphe dorsal y tegmento mescencéfalico central. Este circuito se liga estrechamente con la motivación y con la capacidad de desenvolverse en forma rápida frente a la alternancia de estímulos. Ambas características pueden verse con detalle en el esquema IV.

Los eferentes principales corresponden a la pars-compacta de la sustancia nigra, el núcleo sub-talámico medial y el hipotálamo lateral. Eferentes menores corresponden a núcleos talámicos de la línea media, globo pálido dorsal interno y externo, habénula lateral, sustancia gris central y tegmento del núcleo pedúnculo pontino.

Queremos señalar también la importancia de la anormalidad de la zona sub-genual ubicada en la región sub-callosa anterior de cíngulo de la que Damasio, hipotetiza que seria la zona de evaluación de los resultados de la conducta, en términos de castigo o recompensa (20).

A la luz de lo antes señalado, ponemos énfasis en que las alteraciones observables por la técnica de Neurospect, representan parte de un circuito con vías neuroquímicas y neuroanatómicas específicas como puede verse en el esquema V. Consecuentemente con ello alteraciones en cualquier segmento del circuito puede evocar la misma semiología.

En este trabajo comunicamos los resultados de una evaluación comparativa de Neurospect basal y durante la activación del lóbulo frontal mediante la prueba de Wisconsin en pacientes con diagnóstico de depresión mayor.
Metodología

Pacientes.

Se cuenta con dos muestras de un total de 50 pacientes obtenidos al azar y que cumplían criterios de exclusión correspondientes a semiología DSM-IV para transtornos por abuso o dependencia a sustancias psicoactivas, enfermedad bipolar, TOC, esquizofrenia, cirugía cerebral o enfermedades neurodegenerativas y trauma cerebral.

Las muestras correspondieron a un grupo "A" de 23 pacientes a los que se les efectuó SPECT Cerebral con HMPAO Tc99m en condiciones basales y un grupo "B" de 27 pacientes, a los cuales se aplicó además test de Wisconsin mediante el concurso del computador e inyectándose el HMPAO al completar el primer set de 10 respuestas correctas consecutivas.

El grupo A, tiene una media de edad de 35,3 años y una distribución por sexo correspondiente a 60,9% a hombres y 39,1% a mujeres. El grupo B con una media etaria de 36,8 años en 66,7% de hombres y 33,3% de mujeres. No existió diferencia estadísticamente significativa en edad, ni sexo entre los grupos (P >0.67 para edad y P > 0.67 para sexo).

El diagnóstico de depresión en la muestra estudiada se efectuó cuando el paciente cumplía con 5 o más de los síntomas destacados en el esquema I, por un período de tiempo de al menos 2 semanas y con la presencia obligada de ánimo depresivo o pérdida de interés o placer en las actividades habituales placenteras.

El total de la muestra correspondió a pacientes con depresión mayor moderada o severa y se exploró la fecha de aparición del cuadro en forma retrospectiva considerando que esta patología es episódica, destacándose el hecho de que se hizo presente al menos en 3 oportunidades en el período de dos años en todos los casos.

TEST DE WISCONSIN

Durante la prueba se aplica el test de cartas de Wisconsin (23), consistente en 128 preguntas como máximo, en series de 10 respuestas correctas consecutivas, luego de cada una de las series se modifica la estrategia debiendo ser advertida y definida por el paciente.

La selección de cartas la efectúa el computador con el objeto de disminuir la variable humana. De la misma forma, la velocidad de respuestas y los resultados para comparación con base de datos normativos de individuos de la misma edad, sexo, dexteridad y grado de nivel de instrucción, lo define el computador.

CRITERIOS DE EXCLUSION E INCLUSION

El diagnóstico clínico fue efectuado por un psiquiatra separando los pacientes con la categoría semiológica de depresión mayor, con pautas DSM-IV, y un estudio funcional psicológico, efectuado por una psicóloga, test de Rorschach (24, 25, 26, 27, 28) que orienta al diagnóstico, permite excluir otras patologías y señala elementos cualitativos que orientan el tratamiento.

Una vez establecido el diagnóstico en algunos casos con el concurso de la familia, se efectúa el Spect Cerebral .

Método. NeuroSPECT

Preparación del Paciente

El paciente suspendió medicación antidepresiva por los menos 5 días antes de efectuar el examen de NeuroSPECT y desde 24 horas antes evita el consumo de té, café, chocolate y bebidas cola.(30) A excepción de estas limitaciones el examen de NeuroSPECT se efectúa bajo condiciones normales de alimentación.

Contraindicación. No debe efectuarse examen de NeuroSPECT en mujeres embarazadas o en aquellas en que se sospecha la posibilidad de embarazo.

Técnica

Inyección del radiofármaco

a) 30mCi de HMPAO Tc-99m (Ceretec Amersham) (1110 mBq) en condiciones basales, el paciente se encuentra en decúbito dorsal en pieza con control ambiental, sin ruido y luz con los ojos abiertos, se inyectan en vena antecubital que se cánula 10 minutos antes y la inyección intravenosa se efectúa en un volumen aproximadamente 2 cc. seguido de un bolo de suero fisiológico de 10 cc.. 60 a 90 minutos después de la inyección se procede a la toma de imágenes.

b) Prueba de Wisconsin: la misma cantidad de HMPAO se inyecta después que el paciente completa el 1er set de 10 respuestas correctas consecutivas, sin tener en cuenta control ambiental de luz y sonido.

Técnica de adquisición

El paciente se coloca en la camilla de cuerpo entero con la cabeza fija en un dispositivo especialmente diseñado, colocando almohada debajo de las rodillas, brazos al costado del cuerpo y afirmando con banda de sujeción la cabeza a la altura de la frente y otra en la barbilla.

Para la adquisición se emplea un sistema de NeuroSPECT Sophy DSX (SMV, Ohio USA) de cabezal rectangular con colimador de Ultra Alta Resolución ,colocando la ventana de energía en 140 Kev y de un ancho de 20% . La matriz es de 64x64 empleado una órbita circular con movimientos Step&shoot con 64 pasos y grado de rotación 360º. El tiempo por proyección es de 30 segundos con un factor zoom 1.66 y al termino de adquisición se verifica el estudio en modo Cine o en Sinograma para control de calidad de posible movimiento del paciente durante la adquisición. En caso que se constate movimientos se repite la adquisición sin necesidades de efectuar nueva inyección.

Procesamiento de NeuroSPECT

La adquisición se reconstruye tridimensionalmente por retroproyección mediante filtro de Butterworth 4.25, con margen del volumen mediante un ROI elíptico para dejar fuera información no pertinente . Se efectúa además una reorientación oblicua transaxial, coronal, sagital con un zoom de volumen de 35% .

La imágenes crudas reconstruidas tridimesionalmente son transferidas en formato M03 a un computador PC vía modem con el objeto de reprocesarlas, cuantificarlas y normalizarlas de volumen.

a) Normalización de la captación de HMPAO cerebral.

Se efectúa el análisis de captación cerebral voxel por voxel y los resultados son normalizados en porcentaje de la captación máxima observada en el cerebro y el resultado expresados mediante una escala de colores que define como normal los valores comprendidos en el rango de 72% + 5 en color rojo, los valores superiores a este rango en color plateado, los valores inferiores a 60%, inferiores a 2 desviaciones standard bajo promedio normal en color amarillo, 50% del máximo en el cerebro en color verde y bajo 40% en color azul . (31)

b) Normalización de volumen

Empleamos la técnica de Talairach (Arcila et al Alasbimn Lima 1997). Se procede a reorientar el volumen tridimensional del cerebro definiendo una línea que une el polo inferior occipital con el borde inferior de lóbulo frontal, esta línea se lleva automáticamente a un expresión horizontal. Se corrigen además desviaciones laterales definiendo una línea paralela a la fisura interhemisférica y llevando automáticamente esta línea al plano vertical.(32) En esta imagen reorientada se procede enseguida a definir el plano intermedio del tronco cerebral y plano anterior de los lóbulos temporales, procediendo a delimitarse el volumen del análisis con planos laterales, superiores e inferiores de delimitación cerebral. Con esta información la técnica de Talairach obtiene la normalización volumétrica del cerebro y por ello, la comparación voxel por voxel de la captación de HMPAO en la corteza cerebral con una expresión volumétrica de base normativa de datos para normales de 18 a 45 años o normales de 45 a 80 años. En esta imagen tridimensional se define una nueva escala de colores que representa en color rojo los valores entre el promedio normal y 2 desviaciones standard sobre el promedio normal, en color PLATEADO todos aquellos valores que estén sobre 2 desviaciones standard del promedio normal, en color verde todo los valores que se encuentren entre el promedio normal y dos desviaciones standard bajo el promedio normal y por último en color AZUL todos aquellos valores que estén bajo 2 desviaciones standard bajo el promedio normal. Definimos así áreas de hipoperfusión anormal que tienen 95% de probabilidades de estar efectivamente hipoperfundidas y demostrada por el color AZUL en la imagen y áreas de hiperperfusión el color PLATEADO tienen una probabilidad de 95% de estar efectivamente hiperperfundidas por comparación con la base de datos normativa. (Segami Corp. Maryland USA)

La reproducibilidad intra-observador de estas mediciones fue comunicada en el Congreso de Alasbimn en Lima, Perú 1997 y demuestra tener un promedio de reproducibilidad de 3.6 mm, lo que se considera adecuado para este tipo de tecnología.

Con objeto de definir con alta reproducibilidad la localización exacta de áreas de hipoperfusión observadas en Depresión Mayor se procedió a confeccionar una plantilla mediante el programa CORELDRAW 8 en 14 áreas de Brodmann por hemisferio involucradas en actividad conductuales., basado en las comunicaciones clínicas y experimentales sobre funcionalidad cerebral y patología por áreas, empleándose las áreas de Brodmann como punto de referencia. Estas áreas de Brodmann conductuales son proyectadas automáticamente por el computador sobre la imagen anterior, imágenes laterales derechas e izquierdas y ambos cortes parasagitales de la imágenes tridimensionales cerebrales.

La proyección de esta plantilla es automática por lo cual la reproducibilidad de los resultados es 100%.

Cuantificación de la extensión de hipoperfusión en cada área de Brodmann. Por consenso de los dos investigadores se estimó el porcentaje de cada área de Brodmann que aparecía hipoperfundida y demostrada por el color azul en la imagen, estos resultado se expresaron en el porcentaje del área de Brodmann que se estimó estaba comprometida.

Análisis estadístico

El análisis de distribución de edad y sexo en ambas poblaciones estudiadas; estudios basales y de estimulación frontal mediante la prueba de Wisconsin, se efectúo mediante la prueba de Fisher. La comparación de resultados basales obtenidos con los resultados de prueba de Wisconsin se efectuaron mediante la prueba de Kruskal-Wallis con la corrección de Pocock para comparaciones múltiples en muestras dependientes. Se consideró como resultados anormales aquellos áreas que demostraban un compromiso superior a un 40% y/o una diferencia significativa entre el estudio basal y con prueba de Wisconsin con un valor P inferior a 0.05.
Resultados

La tabla 1 presenta los promedios, variantes y desviación standard obtenida en cada una de las áreas de Brodmann analizadas en 23 estudios basales y las compara con 27 estudios obtenidos durante estimulación frontal mediante la prueba de Wisconsin. En los estudios basales destacan las siguientes observaciones:

1.- Compromiso basal significativo de la región órbito-frontal correspondientes a las áreas 11 y 12 igualmente hipoperfusión marcada en áreas 38 de Brodmann correspondiente al segmento anterior de ambos lóbulos temporales, (Figura 2). Durante la estimulación mediante prueba de Wisconsin se observa un aumento signficativo de la extensión de la hipoperfusión en la región órbito-frontal área 12, (Tabla 1,figuras 3 y 4) . Además, se observa aumento de extensión de la hipoperfusión en área 38 derecha, en ambos cíngulos anteriores, área 24 de Brodmann y por último en la región subgenual del cíngulo anterior, el área 25 izquierda, todas ellas con alto significado estadístico (Figura 4).