El desarrollo de la clozapina y su papel en la conceptualización de la aticipicidad antipsicótica.

RESUMEN

La historia de la clozapina, agente dibenzoxazepínico sintetizado por la firma suiza Sandoz-Wander en 1958, es una historia atípica. A pesar de su semejanza estructural con los antidepresivos, su perfil farmacológico estaba más próximo al de la clorpromazina, por lo que se ensayó en pacientes psicóticos. Comercializada desde 1962 (Suiza), tras su introducción en Finlandia (1975), se reportaron 16 casos de agranulocitosis, incluyendo 8 muertes, hecho que motivó su retirada comercial de muchos países. A pesar de estos severos secundarismos, se creó un "mito farmacológico" alrededor de la clozapina, fundamentado en una mayor eficacia clínica que los neurolépticos clásicos y en unas propiedades farmacológicas atípicas (ausencia de actividad cataleptogénica o aumento de la prolactinemia en el animal, y escasa o nula incidencia de parkinsonismo, distonía aguda o acatisia en los ensayos clínicos). En 1988, Kane publicó un importante ensayo multicéntrico, que posibilitó su reintroducción restringida en EE.UU. y Reino Unido en 1990, bajo un programa especial de seguimiento (Clozaril Patient Monitoring Service), que incluía un estricto control hematológico. Esta reintroducción clínica supuso una segunda revolución en el tratamiento de la esquizofrenia y un punto de partida imprescindible en el conocimiento de su etiopatogenia, así como una nueva línea de investigación de antipsicóticos, denominados "atípicos". En la actualidad, la definición de atipicidad antipsicótica se fundamenta en una descripción farmacodinámica preclínica y clínica de los efectos de la clozapina, siendo la hipótesis más prestigiosa la que achaca la atipicidad a la capacidad de bloquear de forma paralela los receptores 5HT2 y D2.