Innovación y psiquiatría

XXII Curso de Actualización en Psiquiatría
Vitoria-Gasteiz marzo de 2014.

Jesús Ezcurra

(editor científico)
Miguel Gutiérrez Fraile,
Edorta Elizagárate,
y Ana María González-Pinto
(editores asociados)

.
XXII C

A

.

Vitoria-Gasteiz, marzo del 2014.
Editor científico: Jesús Ezcurra
Editores asociados:
Miguel Gutiérrez Fraile,
Edorta Elizagarate,
Ana María González-Pinto.

Primera edición, 2014
Número de páginas, 480
ISBN: 978-84-941401-1-2
DL: PM 747-2014
Editado por psiquiatria.com
C/ Valldargent, 27, bajos
07013 Palma de Mallorca
Baleares · España
Email. info@psiquiatria.com
Maquetación: Jordi Vilà
Cubierta: Martín Ezcurra
Queda rigurosamente prohibida, sin la autorización escrita de los titulares del
copyright, bajo las sanciones establecidas por las leyes, la reproducción parcial
o total de esta obra por cualquier medio o procedimiento, comprendidos la
reprografía y el tratamiento informático y la distribución de ejemplares.

CONTENIDO

Prólogo
I

¿Existen biomarcadores para las
enfermedades mentales?
J. Javier Meana, Irene Mollinedo.

II

-- 81

Inflamación y esquizofrenia
Mónica Martínez Cengotitabengoa, María Teresa
Martínez Cengotitabengoa, Ana González-Pinto.

VII

-- 57

Retos en la identificación y evaluación del
síndrome negativo en la esquizofrenia
Paz García-Portilla, Leticia García-Álvarez,
Eva Díaz-Mesa, Mª Teresa Bascarán, Julio Bobes.

VI

-- 37

Bases neurobiológicas de los síntomas
negativos en la esquizofrenia
Juan Gibert Rahola.

V

-- 23

Biomarcadores diagnósticos y terapéuticos
en depresión y trastorno bipolar
José Manuel Goikolea.

IV

-- 13

Biomarcadores diagnósticos y
terapéuticos en esquizofrenia
Miquel Bioque Alcázar.

III

-- 9

-- 93

Antiinflamatorios y psicosis: una
oportunidad para el tratamiento
Iñaki Zorrilla, Purificación López, Mónica Martínez
Cengotitabengoa, Ana González-Pinto.

-- 115

VIII

Aspectos neurobiológicos asociados al consumo
de cánnabis y en pacientes con psicosis
Marta Torrens, Liliana Galindo, Magí Farré.

IX

Síntomas depresivos menores y consumo de
cánnabis en primeros episodios psicóticos
Itxaso González-Ortega, Susana Alberich, Enrique
Echeburúa, Felipe Aizpuru, Eduardo Millán, Eduard Vieta,
Carlos Matute, Ana González-Pinto.

X

-- 221

Intervenciones tempranas en trastorno bipolar
S Barbeito, P Vega, S Ruíz de Azúa, I González, M
Martínez Cengotitabengoa, M Gutíerrrez,
A González-Pinto.

XV

-- 213

Nuevas dianas terapéuticas en
esquizofrenia: el papel del glutamato.
Pedro Sánchez.

XIV

-- 181

Los Antipsicóticos de Larga Duración:
mejorando la adherencia al tratamiento
en pacientes con esquizofrenia
Edorta Elizagarate, Acebo García,
Cristóbal Pavón, Jesús Ezcurra.

XIII

-- 169

Utilización de antipsicóticos inyectables atípicos de
larga duración desde el primer episodio psicótico
Rafael Segarra Echebarría, Beatriz Rodríguez Paz.

XII

-- 153

Aspectos cognitivos del consumo de cánnabis,
factores asociados a los déficits cognitivos
Sonia Ruíz de Azúa, Sara Barbeito, Patricia Vega,
Susana Alberich, Karim Haidar, Adriana García-Alocen,
Miguel Gutiérrez, Ana González-Pinto.

XI

-- 129

-- 231

Luz, sueño y depresión
Francesca Cañellas.

-- 241

XVI

Nuevas aproximaciones al problema del suicido
Pilar Alejandra Sáiz Martínez, Susana Al-Halabí Díaz,
Patricia Burón Fernández, Marlén Garrido Menéndez,
Leticia González Blanco, Sergio Fernández-Artamendi,
Julio Bobes.

XVII

iFightDepression. Programa online
de autoayuda para la depresión

Cristóbal Díez-Aja, Estanislao Mur, Albert Feliu,
Anabel Cebrià, Diego Palao, Víctor Pérez Solà.
XVIII

-- 307

Neurobiología de la personalidad
y del comportamiento
José Luis Carrasco, Nerea Palomares,
Ana Montes, Marina Díaz-Marsá.

XXII

-- 289

Psicópatas: ¿malas personas o
enfermos psiquiátricos?
Enrique Echeburúa, José Manuel Muñoz.

XXI

-- 277

Intervenciones online para el
tratamiento de la depresión
M. Gili, A. Castro, M. Vives, M. Roca.

XX

-- 261

Los Antidepresivos Dopaminérgicos: Un
Paradigma Diferente en Depresión.
Manuel Bousoño García, Marlén Garrido Menéndez,
Matilde Bousoño Serrano.

XIX

-- 251

-- 325

Terapia Dialéctico Conductual en adolescentes
y jóvenes adultos con patología de personalidad.
El programa del Hospital de Basurto
Miguel Ángel González Torres, Aida Díaz Cosgaya,
Arantza Fernández Rivas.

-- 343

XXIII

Trastorno por déficit de atención e
hiperactividad (TDAH) y patología dual
Miguel A. Landabaso Vázquez,
Juan Manuel Jiménez Lerma.

XXIV

La sed en los trastornos mentales graves
Rafael García Martínez, Rafael Hernández Palacios, Juan
Larumbe Ochoa, Ana Blanca Yoller Elburgo.

XXV

-- 381

Aportaciones de la farmacogenética y los
farmacochips a la psiquiatría personalizada
Luis F. Callado.

XXVI

-- 367

-- 401

Nuevas tecnologías de estimulación
cerebral en trastornos psiquiátricos
Javier Palomo, Imanol Querejeta,
Carmen Sanz, Tomás Palomo.

-- 415

XXVII Tecnología

móvil. Uso práctico para
el psiquiatra de las aplicaciones APPS
en Tablets y smartphones.
Pedro Moreno Gea, Carmen Blanco Sánchez.

-- 435

XXVIIIEl

género como constructo
multidimensional en la psicopatología
Margarita Sáenz Herrero.

-- 463

PRÓLOGO

Estimado lector:
El libro que tienes en tus manos es una síntesis de los trabajos que
se presentaron en el XXII Curso de Actualización en Psiquiatría celebrado en marzo de 2014 en Vitoria-Gasteiz, organizado por el servicio
Vasco de Salud y la Universidad del País Vasco, bajo los auspicios de
la Sociedad Española de Psiquiatría y la Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. En el citado curso pretendimos abordar diversos
temas psiquiátricos de actualidad desde una perspectiva que pusiera
de manifiesto numerosos aspectos relacionados con la innovación en
psiquiatría. La mayoría de los autores son jóvenes y expertos en los
temas que abordan, unos desde el campo de la investigación y otros
desde la actividad clínica. Creemos que representan a las más prestigiosas instituciones sanitarias de nuestro país, así como a las más
importantes universidades. Abordamos cuestiones como el papel de
los biomarcadores en las enfermedades mentales, inflamación y esquizofrenia, los síntomas negativos, diversos aspectos del consumo
de cánnabis y sus consecuencias, el papel de los antipsicóticos de
larga duración y las nuevas tendencias en lo que se refiere a fármacos antipsicóticos, etc. Otros capítulos se refieren al problema del
suicidio y la influencia de la luz frente al sueño y depresión, la sed en
los trastornos mentales graves, el papel de la farmacogenética para
desarrollar una psiquiatría más personalizada, las nuevas tecnologías de estimulación cerebral, los programas online de autoayuda en
la depresión y otro tipo de intervenciones online en la misma patología, el uso por parte del psiquiatra de las aplicaciones apps en tablets
y smartphones, etc. También se muestran nuevas aproximaciones
9

psicoterapéuticas; como la terapia dialéctico conductual en adolescentes y jóvenes adultos con trastorno de personalidad a través de
un programa específico, intervenciones tempranas en trastorno bipolar y se analizan cuestiones tan de actualidad como el problema
de los psicópatas, la neurobiología del trastorno de personalidad, el
trastorno por déficit de atención e hiperactividad en el marco de la
patología dual y el género como constructo multidimensional en la
psicopatología.
Esperamos que sea de vuestro agrado y contribuya a actualizar
conocimientos

LOS EDITORES

10

¿EXISTEN BIOMARCADORES PARA
LAS ENFERMEDADES MENTALES?
J. Javier Meana, Irene Mollinedo.
Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea.

A pesar del importante desarrollo y de los saltos cualitativos producidos en la psiquiatría biológica, puede afirmarse que en la actualidad
no existe un test o prueba biológica que pueda ser utilizada rutinariamente en el diagnóstico y el seguimiento terapéutico de las enfermedades mentales. El desarrollo de la genética y de la neuroimagen generó importantes expectativas que, a día de hoy, no se han traducido
en aplicaciones reales. Ello no significa que carezcamos de abundante
información y candidatos sino que su validación no logra los objetivos
deseados.
Un biomarcador ha sido definido por la FDA como una característica
medible y evaluable objetivamente como indicador de procesos biológicos normales, de procesos patológicos o de respuesta farmacológica
a una intervención terapéutica [Biomarkers Definitions Working Group,
2001]. Esta definición entraña criterios bastante restrictivos para que
un indicador de tipo biológico, molecular o de imagen pueda ser considerado un biomarcador. No basta con demostrar la existencia de cambios de ciertos parámetros asociados a una enfermedad o con describir modificaciones biológicas en un grupo pequeño de sujetos o de
sus muestras. Un biomarcador no es un simple hallazgo biológico que
puede ayudar al estudio de la etiopatogenia o la fisiopatología de una
enfermedad, siendo un fin en sí mismo. Un biomarcador aspira a ser un
medio más que un fin. Y un medio ¿para qué?. Entre los objetivos de un
biomarcador podemos reseñar:

13

Innovación y Psiquiatría.

A. Ser capaz de predecir el proceso nosológico o establecer una probabilidad de aparición (por ejemplo, los niveles de colesterol en
relación con los eventos cardiovasculares).
B. Ser útil para idmularemt

14

¿Existen biomarcadores para las enfermedades mentales?

talmente de naturaleza terapéutica utilizadas en los ensayos clínicos.
Finalmente se define como marcadores de mecanismos a aquellos indicadores relacionados con los procesos celulares o subcelulares alterados. Estos marcadores de mecanismos, a diferencia de los anteriores,
suelen desarrollarse en modelos animales antes de su introducción en
la práctica clínica. En definitiva, a un biomarcador se le exige un recorrido previo donde hayan quedado perfectamente validadas en series
amplias y diversas (fiabilidad) sus propiedades como indicador. Se espera de un biomarcador que tenga establecido su potencial predictivo
y la especificidad de ese potencial. Por lo tanto, aquellos indicadores
que no hayan logrado estos extremos deberán quedar englobados bajo
otras definiciones tales como "candidato a biomarcador", "marcador
potencial", etc.
En el ámbito de la psiquiatría, los biomarcadores, o más estrictamente los potenciales biomarcadores, presentan algunas peculiaridades respecto a otros ámbitos de la medicina. Así podrían ayudar a
clarificar los problemas etiológicos. Por otro lado, un biomarcador bien
establecido en psiquiatría podría contribuir a confirmar o descartar si
los criterios diagnósticos actuales basados en categorías representan
o no síndromes diferentes con idéntica sintomatología. Algunos autores
sugieren que una clasificación de las entidades psiquiátricas basada
en un espectro de dimensiones podría plegarse mejor a la realidad clínica y facilitar la validación de biomarcadores candidatos. Para otros,
son los marcadores biológicos los que deben determinar los criterios
de clasificación pero para ello debieran ser validados, lo que supone
entrar en un círculo vicioso de imposible resolución [Kapur et alt. 2012].
La iniciativa del Instituto Nacional de Salud Mental de EE.UU. denominada RDoC (Research Domain Criteria) respecto a propiciar solo los
ensayos clínicos basados en indicadores psicopatológicos. obedecería
a esos postulados [Reardon, 2014]. Finalmente, los biomarcadores en
psiquiatría podrían contribuir a realizar un recorrido inverso desde la
patología al conocimiento de las bases biológicas de la personalidad y
de las capacidades cognitivas y emocionales. Esta posibilidad comportaría nuevos factores a considerar desde el punto de vista ético, legal
15

Innovación y Psiquiatría.

y comercial [Singh y Rose, 2009]. Podrían surgir problemas como discriminación de grupos minoritarios, estigma social, modificaciones en los
estilo educativos, violación de privacidad y de derechos de los menores, conflictos de interés comerciales y sobre la titularidad de los datos,
etc. Desde ese punto de vista, la posibilidad de existencia de marcadores biológicos en psiquiatría y psicopatología se ha considerado como
la herramienta más poderosa del área desde el descubrimiento de los
fármacos antipiscóticos [Singh y Rose, 2009].
Los biomarcadores en psiquiatría no solo engloban aquellos de naturaleza molecular como indicadores proteicos, metabólicos, genéticos
o similares. El concepto de biomarcador debe extenderse a los indicadores obtenidos a través de las técnicas de neuroimagen como PET,
SPECT, RMN, DTI, etc. Finalmente, deben ser considerados también los
biomarcadores de naturaleza electrofisiológica tales como los asociados a los diferentes componentes de las ondas del EEG.
Es importante dejar clara la diferencia entre biomarcador y endofenotipo, conceptos ambos que, en ocasiones, tienden a ser intercambiados o utilizados como sinónimos, cuando, en realidad, no lo son. El
endofenotipo representa una aproximación visible o cuantificable a la
expresión de un gen cuando el producto final de ese gen, el fenotipo
resulta muy complejo o representa el producto de múltiples genes interactuando entre sí y con las condiciones ambientales. Por ejemplo,
la influencia genética sobre la esquizofrenia es indiscutible pero establecer el patrón genético concreto de la misma sigue siendo una aspiración que puede tardar en dar frutos. Sin embargo, pueden recogerse
indicadores como los déficits cognitivos en la memoria de trabajo, presentes en el cuadro sindrómico general de la esquizofrenia y valorarse
en función de patrones genéticos. Mediante este método se ha descrito la importancia, por ejemplo, de las variantes polimórficas del gen de
la COMT (enzima metabolizadora de catecolaminas como la dopamina)
sobre la actividad de la corteza frontal y sus funciones en la memoria
de trabajo. La memoria de trabajo representaría un ejemplo de endofenotipo. Los endofenotipos son heredables, aparecen en agregación fa16

¿Existen biomarcadores para las enfermedades mentales?

miliar y si se exploran, pueden ser detectados en familiares biológicos
no afectos de los pacientes. Los endofenotipos se mantienen estables
a lo largo de la enfermedad y representan un marcador de rasgo de
la misma. Por lo tanto, el concepto de endofenotipo está englobado
como biomarcador pero no todos los biomarcadores cumplen criterios
para ser considerados endofenotipos (Meyer-Lindenberg y Weinberger,
2006). El ejemplo de los marcadores de estado o de respuesta al tratamiento es representativo de biomarcadores que no pueden ser considerados endofenotipos.
Ya se ha señalado anteriormente las dificultades con las que se ha
encontrado la psiquiatría biológica a la hora de dotarse de biomarcadores útiles. Las razones vienen dadas por la especificidad de la enfermedad mental. Se trata de procesos con etiología desconocida o
poco aclarada, con influencias genéticas y ambientales. El componente
genético proviene de múltiples genes aportando un tamaño de efecto pequeño que ejerce efecto sumatorio o multiplicativo. La influencia
ambiental modula la expresión funcional de los procesos en función de
las costumbres sociales y de grupo pero también ejerce su influencia
sobre la expresión génica a través de los que conocemos como mecanismos epigenéticos. A estos factores de variabilidad debemos añadir
las dudas siempre presentes para aquellos biomarcadores periféricos
respecto a su representatividad de los fenómenos que ocurren en el
sistema nervioso central. Además, la consolidación de un biomarcador
precisa del desarrollo de modelos animales y/o celulares donde pueda
manipularse y comprobar que realmente resulta válido. La dificultad
intrínseca para generar modelos animales o celulares de la sintomatología psiquiátrica constituye, así, otro factor añadido con el que se encuentra un biomarcador que quiera abrirse paso en psiquiatría. Así que
no resulta extraño encontrar afirmaciones tales como "el biomarcador
para una entidad psiquiátrica no existirá jamás. Como mucho, seremos
capaces de identificar paneles o grupos de biomarcadores" [Martinsde-Souza, 2013]. Esta afirmación no puede ser considerada desde una
perspectiva pesimista sino que apunta, posiblemente, al hecho de que
un único marcador no será útil, pero la utilización de varios de ellos,
17

Innovación y Psiquiatría.

generando algoritmos de probabilidad, puede ser viable en psiquiatría.
Piénsese, que las enfermedades reumáticas y autoinmunes mantienen
una situación similar en cuanto a biomarcadores diagnósticos y pronósticos.
Un aspecto positivo del esfuerzo suplementario desarrollado por los
investigadores en la búsqueda de biomarcadores en psiquiatría es la
contribución que este esfuerzo va a derivar en la propuesta de nuevas
y originales dianas terapéuticas (Muglia, 2011). Se ha señalado, como
ejemplo de las posibilidades existentes, que los estudios genéticos a
gran escala GWAS en ámbitos como la diabetes están generando información sobre dianas candidatas que ya están cubiertas por los tratamientos actuales existentes para ese proceso. Por el contrario, los
estudios GWAS en enfermedades psiquiátricas han generado candidatos a dianas farmacológicas muy alejados de las actuales que forman
fundamentalmente parte del ámbito de las monoaminas (Insel, 2012). A
priori no hubiera sido imaginable que de los estudios de búsqueda de
biomarcadores psiquiátricos hubieran surgido candidatos del ámbito
de los procesos inflamatorios, inmunes o del metabolismo. Por lo tanto,
hay todo un atractivo universo biológico pendiente de exploración en el
ámbito de la psiquiatría. Si a ello añadimos las posibilidades técnicas
actuales de contar con indicadores (biomarcadores candidatos en este
momento) de la influencia ambiental a través de la epigenética y los
estudios de metiloma, estamos ante un gran reto que posiblemente
cambie el rumbo de la psiquiatría actual.
Se atribuye al ámbito de la farmacogenética uno de los desarrollos
más rápidos en la búsqueda de biomarcadores. La explosión de publicaciones en este campo choca aparentemente con los escasos rendimientos en muchas áreas de la medicina, y entre ellas la psiquiatría. Un
estudio detenido de la bibliografía demuestra, por el contrario, que solo
una de cada veinticinco publicaciones de farmacogenética es original
[Holmes et alt. 2009], tratándose el resto de replicaciones con la misma
muestra, revisiones o comentarios sin datos originales. Por lo tanto la
apariencia de explosión bibliográfica no debiera desanimar al investi18

¿Existen biomarcadores para las enfermedades mentales?

gador sino devolverle a una realidad en la que los avances reales son
lentos. En ese sentido, el potencial de los biomarcadores puramente
farmacogenéticos en psiquiatría continúa siendo más virtual que real,
a diferencia de lo que pudiera ocurrir en otras áreas como la oncología. Algunos autores han reflexionado sobre la utilidad real de los estudios farmacogenéticos para influir sobre los tratamientos actualmente
existentes [de León, 2009], llegando a la conclusión de la escasa utilidad para la psiquiatría actual del concepto e ideas de la denominada
"medicina personalizada". Restringiéndose al ámbito de la terapéutica
farmacológica, parece haberse llegado a la conclusión de que podrían
beneficiarse de estudios farmacogenéticos en la actualidad aquellos
pacientes no habituales, que posiblemente precisen de tratamientos
no habituales por razones de resistencia a la terapéutica estándar, reacciones adversas poco frecuentes. También podrían beneficiarse de
los estudios farmacogenéticos aquellos pacientes que precisan una
individualización de la dosis cuando el rango terapéutico es estrecho y
haya razones de tipo farmacocinético que justifiquen la variabilidad de
la respuesta. Estas reflexiones ayudan a centrar el excesivo optimismo
que acompaña, en ocasiones, la literatura referente al uso de biomarcadores en psiquiatría. No debe olvidarse que, ni ahora ni en un futuro
con herramientas validadas, los biomarcadores han de actuar como
ayuda al trabajo clínico sin que puedan ni deban sustituir la actividad
asistencial e investigadora del psiquiatra, basada en la observación, la
anamnesis y la acumulación de experiencia y evidencia.
El concepto de "medicina personalizada" no ha terminado de asentarse en la práctica asistencial, probablemente en parte porque refleja
la suma de varias ideas, algunas de ellas ya puestas en práctica desde
siempre. La atención "personalizada" es algo consustancial al ejercicio
médico y el ajuste del tratamiento a las condiciones físicas, mentales, sociales y económicas del individuo se ha practicado desde siempre. Una mejor interpretación del término "medicina personalizada" es
aquella en la que los sujetos son evaluados y clasificados en función
de características diferenciales de su enfermedad (presencia de unos
u otros síntomas, mejor o peor respuesta al tratamiento, factores de
19

Innovación y Psiquiatría.

riesgo concomitantes, etc.). Esa clasificación con todos los criterios disponibles, puede permitir establecer subgrupos de pacientes a la hora
de contrastar la eficacia y seguridad de los tratamientos, contribuyendo
a optimizar los resultados. Esta subclasificación de los pacientes se
ha denominado "medicina estratificada" y el concepto probablemente
responde mejor a lo que se espera de los potenciales biomarcadores
y nuevas tecnologías diagnósticas en psiquiatría [Costa e Silva, 2013].
Sin embargo, no debe cometerse el error, ya comentado anteriormente,
de considerar la medicina estratificada como el producto de la clasificación de los pacientes en base a criterios de uno o varios marcadores biológicos. La evaluación psicológica y cognitiva, en definitiva los
marcadores psicopatológicos, deben contribuir de manera clave a la
estratificación de los pacientes [Kapur et alt. 2012]. Recientemente se
han consensuado y presentado de manera sistematizada los que podrían ser considerados retos y criterios para un abordaje de los trastornos mentales bajo la óptica de la medicina estratificada [Schumann et
alt. 2014]. Este trabajo puede ser considerado como una guía de cómo
debieran ser planificados los estudios clínicos en psiquiatría para los
próximos años en Europa.
EFE E C A
Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints:
preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001
Mar;69(3):89-95.
Costa e Silva JA. Personalized medicine in psychiatry: new technologies and
approaches. Metabolism. 2013 Jan;62 Suppl 1:S40-4.
de León J. The future (or lack of future) of personalized prescription in psychiatry.
Pharmacol Res. 2009 Feb;59(2):81-9.
Holmes MV, Shah T, Vickery C, Smeeth L, Hingorani AD, Casas JP. Fulfilling the
promise of personalized medicine? Systematic review and field synopsis of
pharmacogenetic studies. PLoS One. 2009 Dec 2;4(12):e7960.
Insel TR. Next-generation treatments for mental disorders. Sci Transl Med. 2012
Oct 10;4(155):155ps19.

20

¿Existen biomarcadores para las enfermedades mentales?

Kapur S, Phillips AG, Insel TR. Why has it taken so long for biological psychiatry
to develop clinical tests and what to do about it?. Mol Psychiatry. 2012
Dec;17(12):1174-9.
Martins-de-Souza D. Biomarkers for psychiatric disorders: where are we standing?.
Dis Markers. 2013;35(1):1-2.
Meyer-Lindenberg A, Weinberger DR. Intermediate phenotypes and genetic
mechanisms of psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci. 2006 Oct;7(10):818-27.
Muglia P. From genes to therapeutic targets for psychiatric disorders - what to
expect?. Curr Opin Pharmacol. 2011 Oct;11(5):563-71.
Reardon S. NIH rethinks psychiatry trials. Nature. 2014 Mar 20;507(7492):288.
Schumann G, Binder EB, Holte A, de Kloet ER, Oedegaard KJ, Robbins TW,
Walker-Tilley TR, Bitter I, Brown VJ, Buitelaar J, Ciccocioppo R, Cools R, Escera C,
Fleischhacker W, Flor H, Frith CD, Heinz A, Johnsen E, Kirschbaum C, Klingberg T,
Lesch KP, Lewis S, Maier W, Mann K, Martinot JL, Meyer-Lindenberg A, Müller CP,
Müller WE, Nutt DJ, Persico A, Perugi, Pessiglione M, Preuss UW, Roiser JP, Rossini
PM, Rybakowski JK, Sandi C, Stephan KE, Undurraga J, Vieta E, van der Wee N,
Wykes T, Haro JM, Wittchen HU. Stratified medicine for mental disorders. Eur
Neuropsychopharmacol. 2014 Jan;24(1):5-50.
Singh I, Rose N. Biomarkers in psychiatry. Nature. 2009 Jul 9;460(7252):202-7.

21

BIOMARCADORES DIAGNÓSTICOS Y
TERAPÉUTICOS EN ESQUIZOFRENIA
Miquel Bioque Alcázar.
Institut Clínic de Neurociències/Clínic Schizophrenia Unit. Barcelona

D CC

En la actualidad se dispone de más de 270 biomarcadores sanguíneos diagnósticos y/o terapéuticos en esquizofrenia [1]. Sin embargo,
gran parte de los psiquiatras los desconocen y su inclusión en la práctica diaria es prácticamente nula. A pesar de las esperanzas que se
pusieron en que la controvertida nueva edición del DSM-5 incluyera
biomarcadores diagnósticos, esto no ha sido posible [2].
En este capítulo se repasará el momento actual que viven los biomarcadores diagnósticos y terapéuticos en la esquizofrenia, mirando
de esclarecer en qué nos puede ayudar su incorporación a la práctica
diaria y apuntando a algunos de los motivos por los que aún no disponemos de ellos. Sin poder citarlos a todos por cuestiones de espacio,
sí se mencionarán algunos de los principales biomarcadores sanguíneos tanto en esquizofrenia como en primeros episodios psicóticos,
entrando en mayor detalle en marcadores recientemente descritos por
nuestro grupo como son marcadores pro/antiinflamatorios y del sistema endocannabinoide
273 B

A CAD

E E E

F E A

En una encuesta reciente en su portal Current Psychatry Henry A.
Nasrrallah, editor de la revista Schizophrenia Research, constató como
la mayoría de los psiquiatras solo reconocían la existencia de 3 biomar23

Innovación y Psiquiatría.

cadores en esquizofrenia y 4 en depresión [3]. Este autor se sorprendía
de este hecho dado que en una revisión reciente Chan y colaboradores
describían 273 biomarcadores terapéuticos y/o diagnósticos en esquizofrenia. También hacía hincapié en el hecho que ninguno de estos biomarcadores haya sido incluido finalmente en el controvertido DSM-5
publicado el año pasado por la Asociación Americana de Psiquiatría.
De los 273 biomarcadores, 115 son diagnósticos y marcadores de respuesta terapéutica, 81 solo diagnósticos y 77 solo marcadores de respuesta terapéutica [1].
Proteína

Gen

Número de
estudios

Brain derived neurotrophic factor

BDNF

23

S 100 calcium binding protein

S100B

21

Prolactina

PRL

18

Interleukin 6

IL6

16

Interleukin 2

IL2

12

Insulina

INS

9

Factor Necrosis Tumoral

TNF

8

Leptina

LEP

8

IL1RN

6

IL8

6

IL2RA

5

Interleukin 1 receptor antagonist
Interleukin 8
Interleukin 2 receptor alpha

Sin poder entrar a explicar cada uno de ellos en detalle, en la tabla
anterior se recogen los 10 biomarcadores en esquizofrenia que disponen de cómo mínimo 5 estudios científicos bien diseñados en que se
describe su papel como biomarcador [1]:
24

Biomarcadores diagnósticos y terapéuticos en esquizofrenia.

Sin embargo, y a pesar de toda esta cantidad existente de evidencia
científica generada en los últimos años, ninguno de estos biomarcadores forma parte de los criterios DSM-5 de esquizofrenia, a pesar de
que había sido uno de los principales objetivos de esta nueva versión
[2]. Este hecho ha causado importantes críticas de científicos como
Thomas Insel, director del Instituto Nacional de Salud Mental de los
Estados Unidos (NIMH), a través de su blog personal y en defensa de
un nuevo sistema clasificatorio diseñado por el propio NIMH llamado
R-DOC. Esta controversia fue tal que obligó al propio Insel a publicar
una carta conjunta con J. Lieberman con tal de no ofrecer al resto del
mundo la imagen de una psiquiatría fracturada y que no se pone de
acuerdo en temas esenciales [2].
E

EDE A

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B

A CAD

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Algunos de estos biomarcadores ya se han puesto en conjunto en un
panel, con los que parece existir una especificidad y sensibilidad adecuadas. En concreto, el equipo de Emmanuel Schwarz y Sabine Bahn,
de la Universidad de Cambridge, han empezado a comercializar un kit
diagnóstico que incluye alrededor de 50 biomarcadores que juntos se
asocian a la condición de esquizofrenia con una sensibilidad y especificidad adecuadas [4]. Este test se compone principalmente de elementos del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, marcadores de inflamación
y de respuesta inmune.
Aunque aún es pronto para valorar el recorrido que este test tendrá
en concreto, tanto para la investigación como para la práctica clínica.
Disponer de este tipo de biomarcadores nos puede ayudar a [3]:
· Identificar subtipos biológicos, que permitan determinar diferentes fenotipos de la esquizofrenia.
· Esclarecer las múltiples fisiopatologías de la esquizofrenia, las
diferentes trayectorias por las que un sujeto puede llegar a
presentar el síndrome que hoy definimos basándonos en criterios clínicos.
25

Innovación y Psiquiatría.

· Identificar y caracterizar mejor las diferentes etapas de la esquizofrenia.
· Predecir la predisposición biológica a padecer esquizofrenia,
por ejemplo, en sujetos de mayor riesgo como familiares de
primer grado de afectados.
· Explorar características biológicas comunes de los trastornos
psicóticos que los diferencian de la población normal. Por
ejemplo, 21 biomarcadores comunes diferencian la esquizofrenia y el trastorno bipolar de los controles sanos.
· Identificar biomarcadores de estado (por ejemplo, de una descompensación psicótica) vs biomarcador de rasgo (presentes
durante toda la evolución de la enfermedad). Un metaanálisis
reciente de Brian Miller y colaboradores permitía realizar esta
diferenciación con citokinas inflamatorias, a pesar de algunos
problemas metodológicos de los estudios que se pudieron incluir.
· Dirigirnos mejor hacia una medicina personalizada, que permita el diseño de evaluaciones y tratamientos personalizados
en base a estos biomarcadores.
Nuestro equipo del Institut Clínic de Neurociències de Barcelona ha
participado en la descripción de algunos de estos biomarcadores. Entre estos hallazgos se encuentran: una tolerancia anormal a la glucosa y diabetes [5-11], acortamiento de los telómeros e incremento de
la presión del pulso [12], síndrome metabólico [13-16], aumento de la
grasa visceral [12, 17], algunos polimorfismos en el gen de la enzima
convertidora de la angiotensina [18], una tasa superior de muerte súbita de origen cardíaco [19, 20] así como una aceleración en los procesos
de envejecimiento [21]. Aunque en esta capítulo nos hemos centrado
en los hallazgos a nivel sanguíneo, existen otros marcadores de peso
a nivel de otros sistemas, como los niveles de anandamida en líquido
cefalorraquídeo o, por ejemplo, en neuroimagen [22].

26

Biomarcadores diagnósticos y terapéuticos en esquizofrenia.

DE A

E

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A pesar de esta creciente evidencia, y la expectación que ha suscitado, la psiquiatría biológica no ha sido aún capaz de desarrollar test clínicos fiables y que se puedan aplicar en el día a día [23]. Según defienden tres influyentes investigadores como Kapur, Phillips e Insel en una
editorial publicada hace unos meses en Molecular Psychiatry, la revista
de psiquiatría de mayor impacto, este hecho se debe principalmente a
dos principales obstáculos que han de superarse en la investigación en
esquizofrenia [23]: El primero es la heterogeneidad clínica de las muestras incluidas en los estudios y el segundo es la variabilidad de diseños
en la investigación, que impiden obtener una visión global que aúne la
ingente cantidad de evidencia que equipos de investigación de todo el
mundo están generando.
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Este hecho debe intentar solucionarse con una buena selección de
las muestras de estudio. Ello ha llevado, tal y como se ve en la figura de
la página siguiente, a que la investigación en primeros episodios psicóticos ha pasado a ser un área prioritaria en la investigación sobre salud
mental, aumentando el número de publicaciones año tras año [24].
La realización de estudios longitudinales en las primeras etapas de
la esquizofrenia, el primer episodio psicótico (PEP) es especialmente
importante, ya que evita el efecto de variables de confusión tales como
la influencia del tratamiento antipsicótico o la cronicidad [24].
Durante el pasado año se han ido presentando los primeros resultados del Proyecto PEPs [25]. Se trata de un estudio multicéntrico, prospectivo, longitudinal, naturalístico y de seguimiento, diseñado para evaluar variables clínicas, neuropsicológicas, bioquímicas, genéticas y de
neuroimagen en una muestra que ha incluido 335 pacientes con PEP
en España emparejados por edad, género y nivel socio-económico
27

Innovación y Psiquiatría.

con 253 controles sanos. Este proyecto está financiado por el sistema
sanitario público español a través del Fondo de Investigación Sanitaria
(FIS) y en él han participado dieciséis centros españoles, catorce de los
cuales son integrantes del Centro de Investigaciones Biomédicas en
Red en Salud Mental (CIBERSAM), (www.cibersam.es).
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A pesar de la creciente investigación realizada los últimos años, se
desconoce la fisiopatología de los trastornos psicóticos. Uno de los
puntos donde se puso el foco dentro del Proyecto PEPs fue en la conocida como hipótesis inflamatoria de la esquizofrenia, que implica al
sistema inmune y procesos neuroinflamatorios, que se han propuesto
como explicaciones etiológicas de la psicosis [26]. Así, se han demostrado una asociación entre el riesgo de la esquizofrenia con:

28

Biomarcadores diagnósticos y terapéuticos en esquizofrenia.

A. Enfermedades autoinmunes e infecciones graves.
B. Variaciones genéticas del complejo mayor de histocompatibilidad.
C. Upregulation de genes relacionados con la inflamación en tejido
cerebral.
D. Elevación de citokinas proinflamatorias plasmáticas.
E. Activación microglial cerebral en estudios postmortem.
F. Aumento del mediador inflamatorio prostaglandina E2 (PGE2)
plasmático y de la actividad de la COX.
G. Desequilibrio en algunos mediadores proinflamatorios/antiinflamatorios.
H. Desequilibrio de la respuesta inmune hacia una mayor respuesta humoral.
La mayoría de estas evidencias científicas se han encontrado en poblaciones con esquizofrenia establecida. Pocos estudios indican alteraciones, a menudo sutiles, en mediadores inflamatorios/inmunes y del
estrés oxidativo/nitrosativo en PEPs.
En este estudio con 117 PEPs y 106 controles se evidenciaron condiciones inflamatorias sistémicas en los PEPs, identificando un aumento
significativo en algunos de los componentes intracelulares de una vía
proinflamatoria principal, junto con una disminución significativa en los
antiinflamatorios [26]. Se identificaron como los factores de riesgo más
fiables la expresión de iNOS y COX-2 en CMSP y los niveles plasmáticos
de homocisteína, y como potenciales factores de protección el IB y
la 15d-PGJ2.
Los resultados del estudio indican diferencias fenotípicas robustas
a nivel maquinaria celular en CMSP de pacientes con PEP. Las determinaciones de los múltiples componentes de las vías celulares pro/
antiinflamatorias tienen un interesante potencial como marcadores
biológicos de riesgo/protección para la presencia de un PEP. Debido
a su naturaleza soluble, un hallazgo notable de este estudio es que el

29

Innovación y Psiquiatría.

mediador antiinflamatorio 15d-PGJ2 podría ser utilizado como biomarcador plasmático de los PEP.
En un segundo estudio se reforzó la evidencia de alteraciones inflamatorias sistémicas en un seguimiento a 6 meses de esta muestra
de 85 PEPs. Tras 6 meses, la gran mayoría de los elementos solubles
analizados ya aparecieron alterados de manera significativa, sugiriendo
la existencia de un mayor desequilibrio pro/antiinflamatorio y potencialmente más dañino, como se puede observar por los datos de peroxidación de los lípidos (TBARS) encontrados. NO2- y los niveles plasmáticos
de TBARS y la de expresión COX-2 fueron los factores de riesgo más
fiables, mientras que los niveles plasmáticos de 15d-PGJ2 funcionaron
como factor de protección. Existe una interesante correlación entre la
dosis de antipsicóticos y el cambio de PGE2 (inversa) y 15d-PGJ2 (directa). También existe una relación inversa entre la escala GAF y TBARS.
Estos resultados apoyan la existencia de una disregulación del equilibrio inflamatorio en los pacientes con un PEP. Mediadores pro/antiinflamatorios pueden ser utilizados como biomarcadores de estado o rasgo
con efecto de riesgo/protección, respectivamente.
Se han evidenciado condiciones inflamatorias sistémicas en pacientes con un PEP, identificando un aumento significativo en algunos de
los componentes intracelulares de una vía de proinflamatoria principal,
junto con una disminución significativa en los componentes antiinflamatorios. Estos resultados describen un fenotipo proinflamatorio desequilibrado en pacientes con un PEP.
Tras 6 meses de seguimiento se ha corroborado la existencia de un
balance pro/antiinflamatorio sistémico disrregulado en los PEPs, que
se agrava en el período inicial tras el PEP. Desde un punto de vista clínico, la correlación inversa entre el TBARS y la escala GAF encontrado
es especialmente relevante para justificar la aparición y el desarrollo de
estrategias terapéuticas con antioxidantes y/o antiinflamatorios. También se ha indicado como uno de los mecanismos de acción del tra30

Biomarcadores diagnósticos y terapéuticos en esquizofrenia.

tamiento antipsicótico podría ser es el restablecimiento del equilibrio
inflamatorio.
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Uno de los principales sistemas antiinflamatorios reguladores endógenos es el sistema endocannabinoide (SEC), que ha sido propuesto
como un sistema homeostático principal en diversos escenarios neuropatológicos, reduciendo tanto el daño neurodegenerativo como neuroinflamatorio [27]. Varios estudios han relacionado el SEC en sujetos con
trastornos psicóticos:
A. Reducción de la expresión y la actividad del receptor CB1 en
diferentes áreas del cerebro.
B. Disminución de la función del receptor CB2 (polimorfismo Q63R).
C. Cambios significativos del mRNA de transcripción de CB2 en células mononucleares de sangre periférica (CMSP).
D. Elevación de los niveles del endocannabinoide anandamida en
líquido cefalorraquídeo.
E. Alteraciones en los niveles de algunos endocannabinoides en
diferentes regiones de tejido cerebral postmortem.
Además el consumo de cánnabis exógeno es uno de los factores de
riesgo ambientales de psicosis más importantes y estudiados. Alrededor de 25-50% de los PEPs consumen cánnabis. Su uso en la juventud
aumenta el riesgo de desarrollar psicosis, con una odds ratio estimada
alrededor del 2,5, asonciándose a una disminución de la edad de inicio
de la esquizofrenia. Sin embargo, los mecanismos neurobiológicos que
subyacen a esta mayor susceptibilidad son poco conocidos, habiéndose demostrado que algunas personas serían genéticamente vulnerables a sus efectos.
Por ello dentro del grupo FLAMM-PEPs quisimos estudiar el estado
del sistema endocannabinoide en una muestra de primeros episodios
psicóticos. En un artículo publicado en la revista Neuropsychopharma31

Innovación y Psiquiatría.

cology, se describió una expresión reducida de los receptores CB2 y
de las principales enzimas de síntesis de endocannabinoides (NAPE y
DAGL) en CMSP de 95 PEPs en comparación con 90 controles sanos
[27]. Después de controlar por edad, sexo, IMC y el consumo de cánnabis, el grupo de PEPs mostró una expresión reducida de manera significativa de las enzimas de síntesis (NAPE y DAGL) y un aumento de los
de degradación (FAAH y MAGL).
Estos resultados describen una disregulación periférica del SEC en
pacientes con un PEP. El subgrupo de pacientes con antecedentes de
consumo de cánnabis importante mostró una menor expresión del receptor CB2, NAPE y DAGL en comparación con el grupo control. No se
encontraron diferencias significativas con el subgrupo de pacientes no
usuarios/usurarios esporádicos.
Así, en este estudio se ha descrito como el SEC, que en condiciones
normales está involucrado en la restauración del equilibrio homeostático del organismo tras el estrés, la inflamación o el daño neuronal,
aparece disrregulado en CMSP de los PEPs. El uso continuo de cánnabis podría acentuar el mal funcionamiento del SEC como sistema de
protección endógeno.
Aunque se necesita más evidencia científica, esta investigación
muestra cómo la determinación de varios componentes de pro/antiinflamatorios y del sistema endocannabinoide tiene un interesante potencial como marcadores biológicos y como factores de riesgo o protección para el PEP. Los resultados muestran como factores de riesgo/
protección en ambos puntos de tiempo estudiado (los niveles de proteína de COX-2 en CMSP y los niveles plasmáticos de 15d-PGJ2) pueden
considerarse como marcadores de rasgo, y otros específicos de cada
estado (niveles de proteína de IB y NO2- y TBARS en el extracto citosólico de CMSP).
A pesar de las limitaciones, los estudios que componen esta tesis
han identificado condiciones de vulnerabilidad a sufrir un PEP relacio32

Biomarcadores diagnósticos y terapéuticos en esquizofrenia.

nadas con vías pro/antiinflamatorias y de los componentes del SEC periférico en una muestra muy bien caracterizada de PEP.
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La experiencia acumulada durante todos estos años en la investigación con primeros episodios psicóticos, acompañada de la obtención
de resultados y biomarcadores prometedores, nos permite compartir
una perspectiva esperanzadora en este campo. En la misma encuesta
de H Nasrallah que se comentaba al principio del capítulo, más del 60%
de los psiquiatras encuestados respondían que esperan positivamente
que el DSM-6 (que se publicará en unos diez años) ya incluirá biomarcadores entre los criterios diagnósticos [3]. El propio Jeffrey Lieberman,
actual presidente de la APA, reflejaba en una carta presidencial en el
American Journal [28] su optimismo hacia el futuro de la psiquiatría y
su convencimiento de que ha llegado la hora de que todo este trabajo
del campo de la investigación se traslade a la práctica diaria y en mejoras directas de la atención que podemos ofrecer a los pacientes que
atendemos.

EFE E C A
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36

BIOMARCADORES DIAGNÓSTICOS
Y TERAPÉUTICOS EN DEPRESIÓN
Y TRASTORNO BIPOLAR
José Manuel Goikolea.
Hospital Clínic. Barcelona.

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D CC

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La búsqueda de biomarcadores que permitan avanzar en el conocimiento de las bases fisiopatológicas de los trastornos psiquiátricos, y,
al tiempo, ofrezcan un manejo clínico y terapéutico más científico de los
pacientes, más allá de lo que es la práctica empírica actual, ha marcado las últimas décadas de la investigación en psiquiatría. Sin embargo,
a pesar de los enormes avances, a efectos prácticos, apenas se ha
avanzado de la casilla de salida, puesto que carecemos aún de biomarcadores que tengan la suficiente sensibilidad y especificidad para
su uso cotidiano en la práctica clínica. Estas aseveraciones se pueden
aplicar tanto a la psiquiatría en general, como a los trastornos afectivos
en particular.
Un biomarcador es una característica que se mide de forma objetiva
y se evalúa como indicador de procesos biológicos normales o patogénicos, o bien de respuestas a una intervención terapéutica [Biomarkers
Definitions Working Group, 2001].
Los biomarcadores se pueden clasificar de diversas maneras. Así,
podemos distinguir entre biomarcadores diagnósticos y biomarcadores
terapéuticos [Schmidt et alt. 2011]. Entre los primeros también podemos
diferenciar diversos subtipos en función de su utilidad. Así, algunos biomarcadores señalan la presencia (o ausencia) de enfermedad, sirviendo, por tanto, para su diagnóstico. Otros, pueden indicar un estado de
37

Innovación y Psiquiatría.

riesgo para desarrollar un trastorno, permitiendo la profilaxis primaria
para evitar el desarrollo de la enfermedad, o la intervención precoz.
Un ejemplo podría ser el LDL, como biomarcador de riesgo para la ateroesclerosis [Macaluso y Preskorn, 2012]. También se debe mencionar
que los biomarcadores pueden ser dicotómicos, o bien continuos o dimensionales. Lógicamente, un biomarcador continuo, como por ejemplo, los niveles de una proteína determinada, puede transformarse en
dicotómico cuando se establece un punto de corte a partir del cual se
considera que existe una patología o un estado de riesgo [Kraemer et
alt. 2002]. Dada la evolución de la investigación en el campo, y la gran
complejidad observada, algunos investigadores ya consideran muy improbable un enfoque de un único biomarcador que disponga de la suficiente sensibilidad y especificidad para llegar a ser un biomarcador
clínicamente útil. Más bien, los enfoques recientes se dirigen al "biopanel" en el que se combinan múltiples biomarcadores, permitiendo una
mayor sensibilidad y especificidad. Además, en trastornos complejos y
heterogéneos como el trastorno depresivo mayor, los biomarcadores
podrían agruparse de diferentes formas que podrían corresponderse
a diferentes fenotipos con mecanismos fisiopatológicos específicos.
Por ejemplo, las alteraciones inflamatorias parecen más propias de un
subgrupo de pacientes, y no de todos los sujetos con depresión mayor. Esto permitiría también un abordaje terapéutico más específico en
función de los mecanismos fisiopatológicos implicados [Schmidt et alt.
2011]. Un ejemplo de este abordaje de biopanel es el test diagnóstico
para la esquizofrenia recientemente patentado, basado en la combinación de 51 biomarcadores, que parece alcanzar una sensibilidad y
especificidad del 85% [Schwarz et alt. 2012]. Aunque los datos son alentadores, se ha de tener en cuenta que solo ha sido estudiado en casos
seleccionados, básicamente primeros episodios, y en un entorno académico terciario.
Los biomarcadores terapéuticos o de tratamiento, también tienen
una enorme utilidad clínica. Los marcadores predictores pueden predecir la respuesta positiva o negativa a una intervención. Otros, los
denominados moderadores o predictores diferenciales, indican según
38

Biomarcadores en drepesión y trastorno bipolar.

su presencia o su magnitud la probabilidad relativa de un resultado
como consecuencia de una intervención. Así, en la depresión mayor,
los pacientes que presenten un determinado moderador tendrán una
mayor probabilidad de responder a un tratamiento que los pacientes
que no present

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