Soporte nutricional al tratamiento convencional de las enfermedades del espectro esquizofrénico

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NUTRICIÓN EN ESQUIZOFRENIA
DEDICATORIA
Este esfuerzo y tiempo dedicado, forma parte de mi deuda como ser humano
beneficiado por miles de años de evolución. Las mismas bases de la naturaleza que me
han dado el pensamiento, dejan en el camino otras opciones a las cuales también les
debemos nuestra condición de seres humanos, libres. Es de justicia ser consciente de
que para que yo sea así, otros deben de ser diferentes, igual que es de justicia que parte
de mi trabajo y alegría los comparta con quienes no han sido dotados de la capacidad
cognitiva o social que yo no he creado, sino que me ha sido dada. La vida es un regalo
que debemos valorar, compartir y defender, y nuestra curiosidad científica no sirve de
nada si no mejora la vida de los que sufren.
José Antonio Villegas García

El Ingenio nos hace humanos, el Ingenio nos hace inhumanos....

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INDICE
1.- INTRODUCCIÓN.
2.- GENERALIDADES
3.- MACRONUTRIENTES.
3.1.- PROTEÍNAS
A) PÉPTIDOS OPIÁCEOS
B) GLICINA, SERINA Y CREATINA
C) TRIPTÓFANO (conexión con la teoría serotoninérgica)
1) Acciones generales
i. Acción sobre el sueño
ii. Actividad sexual
iii. Apetito
iv. Ritmo circadiano y funciones neuroendocrinas
v. Temperatura corporal
vi. Dolor
vii. Agresividad
viii. Recompensa
2) Relación con enfermedades mentales
3) Función neuromoduladora
4) Síntesis de serotonina
5) Relación con la ESQ
D) TIROSINA (teoría dopaminérgica)
E) FENILALANINA
3.2.- CARBOHIDRATOS
3.3.- LIPIDOS (teoría de la membrana y teoría de la inflamación)
A) Importancia de la grasa en la constitución, fluidez y movimientos de la
membrana celular
B) Evidencias en las que se basa la teoría de la membrana
C) Tratamiento de la ESQ con Omega3
4.- VITAMINAS Y MINERALES
5. OTROS NUTRIENTES:
A) COLINA
B) INOSITOL
6.- ANTIOXIDANTES
A) Definición de radical libre y especie reactiva de oxígeno (ERO)
B) Clasificación de los antioxidantes.
a. Enzimáticos
i. Superóxido dismutasa
ii. Glutation peroxidasa

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iii. Catalasa
iv. Otras enzimas que participan en el sistema de defensa
antioxidante
b. Antioxidantes no Enzimáticos
i. Glutation
ii. Vitamina E
iii. Vitamina C
iv. Ácido -lipoico
v. Carotenoides
vi. Ubiquinonas
vii. Oligoelementos : Se, Zn, Cu.
viii. Otras sustancias con actividad antioxidante
C) Defensa orgánica frente a la oxidación.
D) Especies reactivas de oxígeno y Esquizofrenia.
E) Ingesta de antioxidantes.
7.- SÍNDROME METABÓLICO EN PACIENTES CON ESQ.
A) ¿Pero por qué engordan los pacientes con ESQ?
a. Deseo imperioso de comida
b. Bajo nivel de actividad física.
c. Acción directa de los antipsicóticos a nivel cerebral
B) ¿Qué hacer para mejorar esta situación?
8.- ACTIVIDAD FÍSICA Y CEREBRO
9.- BIBLIOGRAFÍA

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1.- INTRODUCCIÓN
Cuando se leen las investigaciones y las bases científicas en las que se sustenta la
llamada psiquiatría ortomolecular para tratar la esquizofrenia (ESQ), la primera
sensación que se tiene es de que se está en la prehistoria de la psiquiatría. Es algo así
como volver a tratar las úlceras de duodeno con ingestas masivas de leche. Sin embargo,
la idea de forzar rutas metabólicas como apoyo al tratamiento con antipsicóticos es,
cuando menos, digna de revisarse con especial atención por tres razones.
·
La primera, porque todo lo que se tiene sobre esta enfermedad son piezas del
puzzle que es el llamado espectro esquizofrénico y aún no se vislumbra la
figura final, por lo que cualquier tratamiento que presumiblemente ayude es
importante tenerlo en cuenta.
·
La segunda, porque están implicados neurotransmisores, en algunos de los
cuales podemos influir en su concentración cerebral mediante
manipulaciones dietéticas.
·
La tercera porque ahora se sabe que hay más de 50 enfermedades debidas a
defectos enzimáticos que pueden remediarse con altas concentraciones de la
vitamina componente del coenzima afectado, lo que hace que las supuestas
mejorías que encuentran algunos clínicos dando altas dosis de vitaminas sea,
al menos, digna de estudio.
A éllo hay que añadir la cura de humildad que ha supuesto el descubrimiento de la
capacidad infectiva de las proteínas llamadas priones (PrP), eliminando de un plumazo
uno de los dogmas de la biología sobre la estructura terciaria de las proteínas. Ahora se
sabe que es esa estructura terciaria de las proteínas PrP la que determina los linajes de
los priones, y que alteraciones estructurales de la proteína permite la existencia de
enfermedades muy graves del sistema nervioso. Cuando se comenzó a hablar de la
existencia de una enfermedad producida por una proteína (carente de genoma y ácidos
nucleicos), la cual pasaba a través del tubo digestivo de otra especie (sin hidrolizarse en
aminoácidos), y era capaz de matar, la comunidad científica lo despreció por falto de
rigor.
Quien ahora desecha, sin prestarles apenas atención, los argumentos del intestino
permeable y las exorfinas, o considera poco serio hablar de alteraciones de los
fosfolípidos de membrana o de estrés oxidativo en la ESQ, vuelve a cometer un error
similar al de los primeros científicos que tuvieron que enfrentarse al "mal de las vacas
locas".
En esta patología tan cruel, que afecta al sustrato más profundo del ser humano, y
devasta a las familias de estos pacientes, hay que estar particularmente abierto a
cualquier investigación honesta que pueda llevarnos a su comprensión y tratamiento.
Los pacientes del llamado espectro esquizofrénico (terminología que deja al descubierto
lo poco que sabemos aún de esta enfermedad o conjunto de enfermedades), son un
colectivo numeroso (1% de la población de muchas culturas alrededor del mundo), que
comienza pronto (24+-4,6 años) y que en un número considerable de casos requerirá
cuidados el resto de sus vidas.

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Se trata de la enfermedad por excelencia del ser humano, afecta a lo más profundo de
nuestra diferencia como especie, y genera un estigma y un rechazo social que hace que
las familias escondan a sus hijos afectados como auténticos apestados del siglo XXI.
La imagen de un jóven huraño, rígido, obeso, fumador, dependiente de la familia y
aislado, la asocia todo el mundo a dos palabras, locura y miedo.
Los nuevos tratamientos con antipsicóticos causantes de una menor sintomatología
extrapiramidal, la actuación social y el mayor conocimiento que se tiene en la actualidad
de estas patologías del sistema nervioso central, van consiguiendo integrar a estos
enfermos en la sociedad, mejorando su calidad de vida. Sin embargo, queda mucho por
hacer. Estos fármacos tienen efectos secundarios importantes, algunos de los cuales
disminuyen mucho la calidad de vida del paciente tratado.
Hay quien habla de una enfermedad psico-social, y creemos que tienen razón. En
cualquier caso, los que tratan a estos pacientes y a sus familias, saben que el éxito (la
reinserción social) del tratamiento se basa en un enfoque multidisciplinar, de modo que
al paciente se le trate farmacológicamente con neurolépticos, se le aplique una terapia
cognitiva, se le ayude a relacionarse (a veces mediante voluntarios que les saquen de sus
casas donde permanecen muertos de miedo), se les integre en actividades físicas, etc. Y
aquí entra de lleno el control dietético.
Este trabajo intenta aportar conocimientos, desde el campo de la nutrición, para que los
psiquiatras que tratan esta patología tengan más armas a su disposición. Ese es
exclusivamente nuestro fin.
2.- GENERALIDADES
La consideración de la alimentación como un arma terapéutica más, recibe el nombre de
dietoterapia. La posibilidad de manipular la alimentación en las enfermedades mentales
no es nueva, en absoluto, pero ha pasado por una etapa de desatención y oscurantismo,
degradada al conjunto de terapias llamadas de apoyo, de cuidados generales o incluso,
de las medicinas no científicas.
En este trabajo vamos a sentar las bases bioquímicas, fisiológicas, incluso
antropológicas, que justifican una atención a este campo del conocimiento, de forma
que pueda ser útil, no sólo desde el punto de vista de la curiosidad científica, sino desde
la práctica clínica diaria.
Si realizamos una visión de conjunto de la nutrición como arma terapéutica en la ESQ,
veremos que tendremos que estudiar casi todos los nutrientes, desde las proteínas,
carbohidratos (CH) y lípidos, hasta elementos traza como el selenio o el cobre.
Cualquier consulta en los buscadores de artículos en revistas médicas especializadas dan
resultado introduciendo cualquier aminoácido, ácido graso, vitamina o mineral y la
palabra esquizofrenia (Fig. 1). Son, por tanto, centenares los estudios en los que se
relacionan nutrientes con la ESQ, lo que demuestra la complejidad del proceso.

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La etiología de la ESQ es aún desconocida, lo que permite que existan distintas teorías
sobre su causa, lo cual, si se añade al criterio actual de síndrome, más que de una única
enfermedad, hace que estemos ante un laberinto que implica muy diversas rutas
bioquímicas. A lo largo de esta exposición, en determinados momentos, hablaremos de
tal o cual teoría, ya que de esa manera podremos centrarnos en la razón especulativa que
ha llevado a los investigadores a dar nombre a una simple explicación sobre la etiología
de la enfermedad. Mencionaremos, por tanto, la teoría del neurodesarrollo, la teoría de
la membrana, de la inflamación, de la oxidación, de la dopamina, de la serotonina, del
glutamato, de la transmetilación.... es decir, veremos que en realidad estamos hablando
de un auténtico puzzle en el que tratamos de dar nombre al conjunto fijándonos en cada
momento en el que aparece una figura reconocible, sin tener en cuenta que la cara de
una nube puede ser irrelevante en el cuadro de un paisaje.
Por otro lado, la idea de que modificaciones en la dieta puedan afectar al
funcionamiento del cerebro no es nueva, de hecho, hay plantas que se han incorporado a
la dieta habitual por su capacidad para provocar un estado de alerta, como el café, té
etc., aunque carezcan de otras propiedades nutritivas, mientras otras sustancias lo han
hecho por su capacidad para disminuir la inhibición social o provocar euforia (alcohol
en las sociedades occidentales) o simplemente por esnobismo (comienzo del hábito de
fumar).
Veremos, por otro lado, que poblaciones con una dieta muy específica, tienen menos
tendencia a cumplir el rigor del 1% que parece la cruel maldición de esta enfermedad.

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3.- MACRONUTRIENTES. PROTEÍNAS
3.1.- AMINOÁCIDOS
3.1.A.- PÉPTIDOS OPIÁCEOS
Se comenzó a hablar de péptidos opiáceos tras el descubrimiento de receptores celulares
en el cerebro del ratón que demostraban que la acción analgésica del opio y sus
derivados dependía de una interacción específica entre determinadas sustancias y unos
receptores específicos dentro del SNC. Poco más tarde se descubrían esas sustancias
cerebrales con propiedades morfínicas a las que se dio el nombre de endorfinas (END).
Las primeras en estudiarse fueron las encefalinas, que son dos pentapéptidos (están
formados por cinco aminoácidos) con la misma secuencia, salvo el último que en una
molécula es leucina (LEU) y en otra metionina (MET), por lo que vinieron a
denominarse Leu-encefalina y Met-encefalina.
El cuerpo produce los precursores pro-encefalina (secuenciada a partir de la médula
suprarrenal), pro-dinorfina (a partir del hipotálamo) y pro-opiomelanocortina. Estas
END pueden descomponerse en fragmentos más pequeños, todavía activos, capaces de
atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) más rápidamente. La dipeptidil
carboxipeptidasa, encefalinasas y angiotensinasas, junto a otros enzimas, degradan estas
sustancias dándoles una corta vida media. A partir de estos péptidos se han
caracterizado el resto de las familias de neuropéptidos, las variaciones vienen
determinadas por la presencia de enzimas proteolíticas que realizan el proceso
postranslocacional de la proteína o péptido precursor
Las funciones generales de las END son aún hipotéticas. Podrían actuar como
moduladores en la neurotransmisión hormonal, en la medida que son liberadores
potentes de la hormona de crecimiento y prolactina, efectos causados, quizás, a través
de la dopamina. Tienen efectos euforizantes (deporte) y analgésicos (anestesia,
acupuntura..), y posiblemente estén relacionadas con la catatonia (en ratas la inyección
intracerebral induce catatonia).
Una hiperfunción beta endorfínica produce labilidad emocional, tendencia al
aislamiento social, aparición de conductas estereotipadas, aumento del umbral para el
dolor, por éllo se la ha relacionado con el autismo y la ESQ (Reichelt KL et al., 1981).
Los tumores de timo, de la glándula suprarrenal y otros, parecen segregar grandes
cantidades de beta-endorfina y met-encefalina. Estos péptidos pueden eliminar el dolor
local debido al tumor y además pueden mediar algunas de las alteraciones psiquiátricas
que se aprecian durante la enfermedad maligna en ausencia de metástasis cerebrales.
Las END parecen desempeñar un papel importante en la conducta. La inyección de
beta-END en zonas periacueductales aumentan el umbral nociceptivo, las de alfaendorfina producen rigidez muscular y mayor tolerancia a la frustración, las de gammaEND acentúan las conductas de aislamiento social. Si comparamos estas acciones con
los psicofármacos habituales, podemos afirmar que la gamma - endorfina presenta una
acción parecida a los neurolépticos, la alfa - endorfina a los antidepresivos y la beta endorfina a los psicoestimulantes (Díaz J, 2001).

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Las END han sido utilizadas también en experimentos del comportamiento en relación
al aprendizaje y la memoria. Asimismo, una endorfina modificada, DT y E, que había
perdido sus propiedades analgésicas, fue individualizada como teniendo propiedades
antipsicóticas y antidopamínicas. Si se confirmara la hipótesis que sostiene que los
síntomas esquizofrénicos se deberían a una alteración en el balance de END, toda la
psicopatología entraría dentro de la órbita, de enfermedades metabólicas o endócrinas,
modificable de manera similar a la diabetes.
Las encefalinas tienen una vida media muy corta en sangre por la acción de las
peptidasas, por eso no se cree que tengan ninguna acción como agentes circulantes. Su
función como neurotransmisor se centra en las fibras nerviosas y en los cuerpos
celulares de los ganglios simpáticos de rata y cobaya, así como en las células endocrinas
de la médula suprarrenal. Parece que se sitúan a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal de los animales, incluso en humanos. En gastroenterología se ha
comprobado que la inflamación aumenta la potencia de los opioides (Valle L et al.,
2001).
En SNC se distinguen tres receptores µ (mu), cappa), (delta). Un opioide dado
puede interactuar con los tres receptores diferentes y comportarse, para uno como
agonista, para otro como agonista parcial y para otro como antagonista. Por éllo, pueden
existir diferentes efectos para los mismos opioides.
Estos receptores inhiben la adenilato ciclasa y la regulación de canales iónicos de
membranas (K+, Ca++), disminuyendo la excitabilidad neuronal. La señal se propaga
(transducción) por la integración secuencial del lugar de reconocimiento (receptor), una
proteína G, y el sistema efector (adenilato ciclasa, fosfolipasa C, canal iónico..).
Las dinorfinas, derivados de la prodinorfina, tienen contactos anatómicos y funcionales
con el sistema dopaminérgico (Schmauss C and Emrich HM, 1985), y es uno de los
opioides endógenos que modulan la excitabilidad de las neuronas nociceptivas, lo que
los relaciona con el dolor y disconfor. Las alteraciones debidas a un polimorfismo del
gen prodinorfina, o bien indirectamente por una interacción epistática con el alelo
Glicina del gen receptor 3 de dopamina, están relacionados con la ESQ (Ventriglia M et
al., 2002). Por cierto, uno de los aspectos clínicos referidos con curiosidad en los ESQ
es su alto umbral al dolor (Hooley JM and Delgado ML, 2001), y ahora sabemos que los
receptores de glutamato tienen un papel importante en la transmisión del dolor por la
capacidad antinociceptiva del ácido quinurénico (KYNA) (Kekesi G and Horvath G,
2002), un metabolito del TRP al que nos referiremos luego, pero también por la
hiperfunción beta endorfínica, de la que ya hemos hablado.
Por otro lado, en los alimentos existen unos péptidos biológicamente activos (BAP) que
se absorben intactos y modulan la digestión, el apetito y algunas funciones endocrinas.
Las proteínas de la leche contienen unos agonistas opioides (casomorfinas, exorfinas,
y lactorfinas; antagonistas opioides (casoxinas); inmunoestimulantes
(inmunopéptidos) y mineral-portadores (caseinofosfopéptidos) (Teschemacher H et al.,
1997). Estos péptidos tienen funciones inmunoestimulantes y actúan como agentes
antitrombóticos y protectores gástricos (Paroli E, 1988).
Las proteínas de la leche se dividen en solubles (proteínas de suero, un 5% del total), e
insolubles, que son las caseínas. Dentro de éstas, están la alfa-caseína (39%), la beta-

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caseína (31%) y la cappa-caseína (11%). Pues bien, un cambio en los aminoácidos
prolina por histidina (en la posición 67) da lugar a variantes de las beta-caseínas, lo cual
no tendría importancia en patología humana si no fuera porque en la variante A1 hay un
péptido llamado beta-casomorfina-7 (-CM-7) que se relaciona, en diversos estudios,
con una mayor incidencia de diabetes tipo I, hipercolesterolemia y alteraciones
neurológicas como el autismo y la ESQ.

Cade JR et al., han publicado que los cerebros de ratas inyectadas con -CM-7 humano,
habían asimilado la proteína en centros neurológicos previamente ligados al autismo y a
la esquizofrenia. Las zonas afectadas incluyen las implicadas en la visión, el oído y la
comunicación. Su hipótesis se basa en que si una parte del cerebro realiza una falsa
señal por el -CM-7, puede resultar que la persona vea algo que no está ahí y sufrir
alucinaciones visuales o auditivas. En otro trabajo posterior, se observó que la
administración intravenosa de -CM-7 producía cambios significativos en el
comportamiento de las ratas (Sun Z and Cade R, 2003).
Otros autores han encontrado estos derivados en orina de pacientes autistas (Reichelt KL
et al., 2003), lo que ha dado lugar a una teoría sobre una posible hiperpermeabilidad del
intestino a esas sustancias en algunas personas, dando lugar a toxicidad por niveles altos
de esos péptidos en cerebro. Las causas que se han relacionado con este síndrome son
diversas: procesos inflamatorios, degenerativos o atróficos de la mucosa, daño físico,
deficiencias en los sistemas enzimáticos (fenilsulfotransferasa), enfermedades
inflamatorias (Crohn, colitis ulcerosa...), procesos inmunológicos y predisposición
genética.
Se supone que en condiciones normales el paso de péptidos al torrente circulatorio es
mínimo y su paso a través de la BHE prácticamente nulo. Justamente, cuando la
"porosidad" de la pared intestinal es excesivamente grande, el paso de péptidos al
torrente circulatorio sería exagerado que, a su vez, produciría, por una cuestión de
gradiente, el paso al cerebro con la consiguiente acción competitiva con los péptidos
endógenos (Dohan FC, 1988).

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Las exorfinas han sido aisladas de hidrolizados de alfa caseína en la leche de rumiantes
(Zioudrou, C et al., 1979). Estos péptidos son resistentes a la hidrólisis por tripsina,
aunque pueden ser parcialmente inactivados por quimotripsina. En el hombre, tras la
ingesta de leche de vaca se han detectado casomorfinas en el contenido del intestino
delgado, y se encontraron péptidos con acción opiácea en el estómago y en el duodeno,
pero aún no se les ha hallado en la sangre tras una ingesta alimentaria (Teschemacher H
et al., 1986), lo cual pone en tela de juicio todas estas teorías.
Los derivados opioides de las proteínas de los alimentos y sus supuestos efectos
bioactivos solo se han demostrado en animales (Teschemacher H, 2003), del mismo
modo que la acción de las exorfinas y su conexión con la ESQ solo es una teoría
aunque, como veremos más tarde al hablar de los ácidos Omega3, en nuestra evolución
desde el nicho ecológico del este de África hace unos 150.000 años, no hemos tomado
nunca tantos derivados lácteos de rumiante como en los últimos cien años.
Las campañas publicitarias pueden crear una tendencia en el consumo de alimentos y,
en estos momentos, esa tendencia está a favor de los lácteos y derivados. De hecho, en
este momento se libra una tremenda batalla en el ámbito legal y comercial entre las
empresas lácteas y un grupo de investigadores agrupados en la empresa A2 corporation
(http://www.a2corporation.com/english/index2.html) que defiende el cambio total de
vacas con la variante genética A1 que da lugar a la -CM-7 por la A2. La teoría de A2
corporation es que hay evidencias de la relación entre el consumo de leche A1 y
enfermedades como diabetes tipo I, hipercolesterolemia, autismo y ESQ, mientras que
las grandes empresas lácteas se oponen argumentando que los estudios son
inconsistentes. Lo malo de esta situación es que ha trascendido el ámbito científico y
dicha lucha se lleva a cabo en el ámbito legal y publicitario, lo que retrasará los
resultados rigurosos, tal como pasó con el tabaco en su momento.
En cuanto a la relación de la ESQ con la celiaquía (intolerancia al glúten), hay estudios
que encuentran una relación entre ambas patologías, encontrando una mejoría clínica en
pacientes de ESQ a los que se les suprimen los cereales (Eaton W et al., 2004), aunque
se trata de un tema controvertido, de modo que cada vez que surge un estudio que
afirma haber relación entre ambas patologías, aparecen opiniones críticas con la validez
de dicho estudio (Campbell EB and Foley S, 2004).
No obstante, no es descabellado prestar atención crítica a las campanas que nos hablan
del tratamiento exento de glúten y leche en el autismo y en algunos casos de ESQ, al
menos tras la terrible experiencia de los priones que enseñó a la comunidad científica
que una proteína podía ser un agente infeccioso. Ahora se sabe que esta proteína (PrP)
puede estar en las membranas neuronales de los mamíferos sin causar enfermedad
alguna, pero se sabe que un cambio conformacional de su estructura terciaria puede
provocar la aparición de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o variantes. No debemos
olvidar que ese cambio conformacional de la estructura terciaria en las proteínas era
algo imposible de aceptar hasta hace unos años.
Como conclusión habría que decir que deberíamos estar atentos a algunos factores,
como la presencia de alteraciones gastrointestinales, intestino irritable, intolerancia a la
leche, ESQ infantil... En estos casos deberíamos plantearnos realizar analíticas de orina
y buscar opioides, así como antígenos antigliadina en plasma. Si una dieta exenta de

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glúten y lácteos es efectiva para controlar la enfermedad en autistas, aunque no esté
demostrado por qué, no es serio cerrarnos a esta posibilidad terapéutica en ESQ.
Desterrar el glúten de la alimentación es un problema complejo, evitar la leche es más
sencillo. Si se elimina la leche, hay que considerar la ingesta de calcio, si se elimina el
glúten, el único problema (pero menudo problema) es conocer y evitar por completo los
alimentos con glúten (así como los alimentos industriales que lo contienen).
Alimentos que con seguridad contienen gluten
Pan y harinas de trigo, cebada, centeno, avena o triticale.
Bollos, pasteles, tartas y demás productos de pastelería.
Galletas, bizcochos y productos de reposteria.
Pastas italianas (fideos, macarrones, tallarines, etc.) y sémola de trigo.
Leches y bebidas malteadas.
Bebidas destiladas o fermentadas a partir de cereales: cerveza, whisky, agua de cebada, algunos
licores...
Productos manufacturados en los que entre en su composición cualquiera de las harinas citadas
y en cualquiera de sus formas: almidones, almidones modificados, féculas, harinas y proteínas.
Alimentos que pueden contener gluten
Solamente permitidos previo informe del fabricante que no contienen gluten:
Embutidos: choped, mortadela, chorizo, morcilla, etc.
Quesos fundidos de sabores.
Patés diversos.
Conservas de carnes.
Conservas de pescados con distintas salsas.
Caramelos y gominolas.
Sucedáneos de café y otras bebidas de máquina.
Frutos secos tostados con sal.
Helados.
Sucedáneos de chocolate.
Colorante alimentario.

Alimentos que no contienen gluten
Leche y derivados: quesos, requesón, nata, yogures naturales y de sabores y cuajada.
Todo tipo de carnes y vísceras frescas, congeladas y en conserva al natural, cecina, jamón
serrano y cocido de calidad extra.
Pescados frescos y congelados sin rebozar, mariscos frescos y pescados y mariscos en conserva
al natural o en aceite.
Huevos.
Verduras, hortalizas y tubérculos.
Frutas.
Arroz, maíz y tapioca así como sus derivados.
Todo tipo de legumbres.
Azucar y miel.
Aceites, mantequillas.
Café en grano o molido, infusiones y refrescos.
Toda clase de vinos y bebidas espumosas.
Frutos secos naturales y fritos (con o sin sal).
Sal, vinagre de vino, especias en rama y grano y todas las naturales

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LECTURA RÁPIDA: PÉPTIDOS OPIÁCEOS
Investigaciones en ESQ.
Los opioides endógenos (endorfinas) parecen desempeñar un papel importante en la conducta. Las
funciones generales de las END son aún hipotéticas, pero podrían actuar como moduladores en la
neurotransmisión hormonal.
Una hiperfunción beta endorfínica produce labilidad emocional, tendencia al aislamiento social, aparición
de conductas estereotipadas y aumento del umbral para el dolor. Los tumores de timo, de la glándula
suprarrenal y otros, parecen segregar grandes cantidades de beta-endorfina y met-encefalina. Estos
péptidos pueden eliminar el dolor local debido al tumor y además pueden simular algunas de las
alteraciones psiquiátricas que se aprecian durante estas enfermedades (en ausencia de metástasis
cerebrales). En las END no podemos actuar con la nutrición, de confirmarse su intervención en la ESQ
habría que actuar farmacológicamente.
Sin embargo, existe la teoría de que unos péptidos biológicamente activos que se ingieren en los
alimentos, llamados exorfinas, podrían ser absorbidos en casos de intestinos muy permeables y crear un
disbalance de opioides dando lugar a patologías como el autismo y algunas formas de ESQ. También se
ha incluído al glúten en los alimentos y su intolerancia, entre los agentes ligados a neurotoxicidad y ESQ.
Aquí si se puede actuar nutricionalmente con éxito. Basta con eliminar los alimentos con glúten y tomar
leche y derivados con la beta-caseína A2 (lo cual obligaría a que las autoridades obligaran a las industrias
lecheras a identificar el tipo de leche que venden).
Estas teorías no están demostradas, pero deberíamos estar atentos a algunos factores, como la presencia
de alteraciones gastrointestinales, intestino irritable, intolerancia a la leche, ESQ infantil... En estos casos
deberíamos plantearnos realizar analíticas de orina y buscar opioides, así como antígenos antigliadina en
plasma.
Tratamiento propuesto
Eliminar el glúten y la leche con beta-caseína A1.
Problemas y contraindicaciones
Los problemas de seguir una dieta sin glúten son la gran incomodidad de estar constantemente pendiente
de los alimentos que lo contienen.
La leche se puede eliminar sin problemas en los adultos. En los niños hay que controlar la ingesta de
calcio.
Bibliografía más relevante
238.- Sun Z, Cade R. Findings in normal rats following administration of gliadorphin-7 (GD-7). Peptides.
2003; 24(2): 321-3.
242.- Teschemacher H. Opioid receptor ligands derived from food proteins. Curr Pharm Des. 2003; 9(16):
1331-44

3.1.B.- GLICINA, SERINA Y CREATINA
En los estudios que existen con los opiáceos con vistas a descubrir fármacos nuevos, es
importante reseñar que la dinorfina A se fija al receptor N-metil-d-aspartato (NMDA)
con más potencia en presencia de concentraciones bajas de glicina (Jarvis CR et al.,
1997) (Zhang L et al., 1997) (la glicina es el tercer o cuarto aminoácido de la cadena de

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17 que la forman, de la cual los primeros 13 son los que le confieren su actividad). En
estudios recientes (Javitt DC et al., 2003), se observa que los receptores NMDA juegan
un papel crucial en la fisiopatología de la ESQ (en roedores, antagonistas de NMDA
como la fenciclidina inducen una disregulación dopaminérgica similar a la de los
pacientes con ESQ). De hecho, para algunos investigadores hay sospechas fundadas de
que una concentración alta de glicina en el cerebro jugaría un papel neurotóxico (por su
papel coagonista junto al glutamato en los receptores NMDA) en el neurodesarrollo
(teoría glutamatérgica, en ESQ hay una hipofunción de receptores NMDA) (Evins AE
et al., 2000; Millan MJ et al,. 2002; Moghaddam B, Jackson ME, 2003; Heresco-Levy
U, 2003; Pietraszek M, 2003).
La glicina, por su parte, se forma a partir de la serina (fig. 3), otro aminoácido que a su
vez se forma desde el ácido pirúvico, o lo que sería lo mismo, desde la glucosa en la
etapa anterior al ciclo de Krebs. No atraviesa la BHE, por lo que no tiene sentido dar
glicina, sino su precursor, la serina, que se transforma en glicina a través de la enzima
serina hidroximetiltransferasa (SHMT).

En el caso de la glicina, que también es un neurotransmisor inhibitorio, el bloqueo de
sus receptores o una deficiencia de glicina tiene unas claras consecuencias
convulsivantes, por lo que sus agonistas son, lógicamente, anticonvulsivantes. Otros
autores han encontrado una disminución de glicina en plasma en ESQ, junto a una
disminución en la relación glicina/serina relacionando este aspecto con los llamados
síntomas negativos o de déficit en ESQ.
Los aminoácidos que pueden activar el receptor de glicina, incluyen la taurina, Lalanina, L-serina y prolina.

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Por otro lado, la D-serina es un ligando fisiológico del sitio-glicina en el receptor
NMDA, por lo que sería mejor candidato aún que la glicina para activar el receptor
NMDA (Snyder HS, 2002). Los niveles de D-serina / serina total, en plasma, están
disminuidos de forma significativa en pacientes esquizofrénicos (Hashimoto K et al.,
2003). Sabemos, en este sentido, que la glicina se convierte en L-serina a través del
piridoxal-5´-fosfato dependiente del enzima serina hidroximetiltransferasa. Por otro
lado, hay evidencias de que los niveles de serina total y glicina están elevados en plasma
y cerebro en estos pacientes, sugiriendo, quizás, una alteración en la enzima serina
hidroximetiltransferasa (Waziri R and Baruah S, 1999). La D-serina se forma a partir de
la L-serina por la serina racemasa (cuya concentración es alta en astrocitos), y parece
jugar un papel importante en la regulación de los receptores NMDA, cuya importancia
en la ESQ acabamos de ver anteriormente.
Por otro lado, la administración exógena de L y D-serina, consigue que penetren en
cerebro y modifiquen los niveles de ambos aminoácidos en cerebro, lo que abriría la
puerta a la posibilidad de forzar un incremento de los niveles de D-serina en cerebro.
Aunque hay pocos estudios sobre los efectos en pacientes con ESQ sobre la
administración de D-Serina, su administración parece mejorar los síntomas positivos y
negativos (Tsai G et al., 1998). Esto mismo se puede aplicar a la d-cicloserina (Coyle JT
et al., 2002), excepto cuando se asocia a clozapina (Guochuan E et al., 1999), a la que
parece antagonizar en su acción antipsicótica (quizás la clozapina interactúe con estos
receptores de manera única, y eso justificaría su acción única en muchos pacientes
resistentes a otros tratamientos)
La cantidad de D-Serina que se administra es de 30 mg/kg/día, la de D-Cicloserina es de
50 mg/d.
Hay algo curioso que considerar acerca de la serina, y es que éste aminoácido en su
degradación da como producto final el piruvato, para lo que actúa sobre ésta la serina
deshidratasa junto con el pirodoxal fosfato. Por otro lado, puede transformarse en
glicina y N5,N10-metilentetrahidrofolato, siendo esta reacción reversible, es decir, que la
glicina se puede transformar en serina si se añade un grupo metileno del N5,N10metilentetrahidrofolato. Pues bien, en pacientes en los que hay una deficiencia de
metilentetrahidrofolato se observan con frecuencia esquizofrenia y trastorno bipolar, lo
que está documentado en japoneses (Arinami T et al., 1997). Es interesante constatar
que cuando se actúa sobre la serina, fosfato de piridoxal (vit B6) y folato hay una
mejoría clínica documentada en esquizofrénicos, curioso (ya veremos que éstas dos
últimas vitaminas son importantes en la degradación de triptófano vía ácido quinolínico
(QA), una sustancia neurotóxica).
Respecto a la creatina, los análisis de tejidos cerebrales post-mortem en pacientes
esquizofrénicos contienen entre 5 y 10 veces menos isoenzima creatina quinasa (CK)
citosólico cerebral y de 2 a 3 veces menos isoenzima CK mitocondrial que los grupos
control (Klushnik TP et al., 1991). En otro estudio, la actividad de la CK estaba
disminuida en un 90% en diferentes regiones cerebrales en ESQ (Burbaeva GS et al.,
1987).
Por otro lado, aunque algunos autores no han observado estas alteraciones (Sharma R et
al., 1992), la concentración de creatina en lóbulo temporal izquierdo de pacientes con

15
ESQ estaba disminuída (Maier et al., 1995) siendo relacionado con la severidad del
cuadro psicótico por otros autores (Deicken RF et al., 1995, Kato T et al., 1995).
En este mismo sentido, no debemos olvidar el papel neuroprotector que se le confiere y
que está muy documentado (Brustovetsky N et al., 2001). En cualquier caso, al hablar
de la teoría de la transmetilación, pondremos de nuevo a la creatina sobre el tapete y
daremos unas recomendaciones de dosis.
LECTURA RÁPIDA: GLICINA Y SERINA
Investigaciones en ESQ.
Hay autores que han encontrado una disminución de glicina en plasma en ESQ, junto a una disminución
en la relación glicina / serina relacionando este aspecto con los llamados síntomas negativos.
La glicina se convierte en L-serina a través del piridoxal-5´-fosfato (Vit B6) dependiente del enzima
serina hidroximetiltransferasa, y la L-serina, que es un donador de metilos, perjudica la sintomatología en
pacientes con ESQ. Por otro lado, hay evidencias de que los niveles de serina total y glicina están
elevados en plasma y cerebro en estos pacientes, sugiriendo, quizás, una alteración en la enzima serina
hidroximetiltransferasa.
Los niveles de D-serina / serina total, en plasma, están disminuidos de forma significativa en pacientes
esquizofrénicos.
Por otro lado, la D-serina es un ligando fisiológico del sitio-glicina en el receptor NMDA, por lo que sería
mejor candidato aún que la glicina para activar el receptor NMDA. ). La D-serina se forma a partir de la
L-serina por la serina racemasa.
Si en ESQ hay una hipofunción de los receptores NMDA (teoría glutamatérgica), podría ser útil tratar a
estos pacientes con D-serina y vitamina B6, al menos mientras no se encuentran fármacos más precisos.

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Tratamiento propuesto
La glicina no atraviesa la BHE, por lo que no tiene sentido dar glicina, sino su precursor, la serina, que se
transforma en glicina.
La cantidad de D-Serina que se administra es de 30 mg/kg/día, la de D-Cicloserina es de 50 mg/d. La de
vit B6 es de 300 mg/d
Existen evidencias de una acción positiva de la creatina, sustancia que, por otro lado, apenas tiene efectos
secundarios comprobados.
Contraindicaciones
La d-cicloserina cuando se asocia a clozapina parece antagonizar su acción antipsicótica.
Bibliografía más relevante
40.- Coyle JT, Tsai G, Goff DC. Ionotropic glutamate receptors as therapeutic targets in schizophrenia.
Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002 Apr;1(2):183-9.
237.- Sumiyoshi T, Anil AE, Jin D, Jayathilake K, Lee M, Meltzer HY. Plasma glycine and serine levels
in schizophrenia compared to normal controls and major depression: relation to negative symptoms. Int J
Neuropsychopharmacol. 2004 Mar; : 1-8. [Pendiente de publicación. Abstract en Medline].
120.- Kato T, Shioiri T, Murashita J, Hamakawa H, Inubushi T, Takahashi S. Lateralized abnormality of
high-energy phosphate and bilateral reduction of phosphomonoester measured by phosphorus-31
magnetic resonance spectroscopy of the frontal lobes in schizophrenia. Psychiatry Res Neuroimag
1995;61: 151-160.

Conexión con la teoría de la transmetilación
La ayahuasca tiene una curiosa acción, ya que es una mezcla de dos vegetales, uno muy
rico en N,N-Dimetiltriptamina (N,N-DMT) y el otro que incluye un compuesto con una
potente acción inhibidora de la monoaminooxidasa (IMAO). Para que el brebaje tenga
efecto alucinógeno se inhibe la MAO y esto permite que la N,N-DMT sea absorbida en
el tracto digestivo y alcance el sistema nervioso central, lo que provoca "in vivo" un
apoyo experimental a la llamada teoría de la transmetilación (Pomilio AB et al., 1999).
Esta teoría es antigua, surgió hacia el año 1952, cuando algunos investigadores
repararon en la similitud existente entre la molécula de noradrenalina y la de mezcalina,
de la que hemos hablado anteriormente. Ambas se diferenciaban solamente por tres
grupos metilo que poseía la mezcalina y no la noradrenalina. La pregunta inmediata fue,
por tanto, si en el organismo se llevaba a cabo algún proceso patológico que condujera a
la metilación de algunos neurotransmisores, convirtiéndolos en alucinógenos. En este
sentido se comprobó que algunas sustancias, como altas dosis de ácido nicotínico
(captador de metilos) mejoraban la sintomatología psicótica (Kleijnen J et al., 1991),
pero, claro, el ácido nicotínico es el producto final del metabolismo del triptófano en
una ruta metabólica (que luego explicaremos) en la que se producen metabolitos
neurotóxicos y que se relaciona íntimamente con fenómenos inmunológicos y de estrés
oxidativo. Por tanto, relacionarlo sólo con la posibilidad de una actuación como
captador de metilos es poco riguroso.

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Posteriormente la teoría se abandonó, sin embargo ha vuelto a tomar fuerza al
comprobarse que en estos enfermos hay algún defecto en las vías metabólicas de los
metilos, de hecho, Sargent T y colaboradores, en 1992, realizaron un estudio
administrando metionina marcada con C11 o C14 a pacientes con ESQ y a controles y
midieron la concentración de estos carbonos marcados en el CO2 encontrando tres veces
menos en los pacientes que en los controles. En otro estudio muy reciente (1999),
Sharma y colaboradores encontraron que los receptores D4 de dopamina median el
efecto estimulador de la dopamina en la metilación de fosfolípidos de la membrana
neuronal, un punto muy interesante de encuentro entre la teoría de la metilación, de la
dopamina y de la membrana en la génesis de la ESQ.
La metilación, por su parte, juega un importante rol en la regulación de las funciones
normales del ADN y la expresión genética, y es crítica en el adecuado desarrollo de los
niños. Los metilos (CH3) son radicales monovalentes derivados del metano que
intervienen en la biosíntesis de la creatina y de los ácidos nucleicos. Los donadores de
metilos son muy numerosos. Los mejor conocidos son la colina, la betaína o
trimetilglicina, la dimetilglicina, la sarcosina o N-metilglicina, la metionina y la Sadenosil metionina. Todos ellos participan en la transmetilación, mecanismo a través del
cual se forman algunos compuestos que intervienen en el rendimiento muscular, como
la creatina y los ácidos nucleicos ya citados.
Pues bien, la L-metionina y la L-serina (donadores de metilos), empeoran el cuadro
psicótico (Antun et al., 1971), mientras que la niacina (3 g/día) (Nestoros JN et al.,
1977) y el guanidinoacetato (precursor de la creatina), lo mejoran (Stead LM et al.,
2001). Sin embargo, el guanidinoacetato está relacionado con la producción de radicales
libres en focos epileptógenos (Mori A et al., 1996). Habría que probar con la ingesta de
creatina en dosis de 2 a 3 g/día (sabemos que la creatina en cerebro es dependiente de
la concentración sanguínea, y esos niveles son los correspondientes a un sujeto de 70 kg
con un pool total de creatina de 120 g).
Si consideramos las evidencias de esta teoría, es posible que algún grupo de pacientes
pudiera beneficiarse de la ingesta de sustancias cuya acción fuera antagónica a la de los
donadores de metilos, o aquellas otras que cuya función sea actuar como cofactores o
formando parte de la composición química de enzimas que intervengan favoreciendo los
procesos de metilación del organismo.
Entre las primeras podemos destacar la niacina y la creatina (Lyoo IK et al., 2003).
Entre las segundas, las vitaminas del grupo B y C, magnesio, cinc y manganeso.
La dosis empleada de creatina es de 20-25 g/día durante 5 ó 6 días (Hultman et
al.,1996). Después se dan 2 g/día como mantenimiento.
LECTURA RÁPIDA: CAPTADORES DE METILOS
Investigaciones en ESQ.
En un estudio administrando metionina marcada con C11 o C14 a pacientes con ESQ y a controles, se
observó que los pacientes con ESQ tenían concentraciones tres veces menores que los controles.
Por otro lado, se sabe que los receptores D4 de dopamina median el efecto estimulador de la dopamina en
la metilación de fosfolípidos de la membrana neuronal.
La L-metionina y la L-serina (donadores de metilos), empeoran el cuadro psicótico, mientras que la

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niacina y el guanidinoacetato (precursor de la creatina), lo mejoran. Sin embargo, el guanidinoacetato está
relacionado con la producción de radicales libres en focos epileptógenos, por lo que lo conveniente sería
dar creatina.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que los estudios en los que se encuentran mejorías significativas en
ESQ dando niacina, vitamina B6, creatina etc., están cuestionados y no han sido plenamente contrastados.
Tratamiento propuesto
La dosis empleada de creatina es de 20-25 g/día durante 5 ó 6 días, después se dan 2 g/día como
mantenimiento. La de niacina es de 3 g/día. La de vitamina B6 es de 300 mg/día
Contraindicaciones
La creatina, la niacina y la vitamina B6 pueden ser tomadas con seguridad hasta en dosis de 100 veces las
que se emplean. Pueden no ser eficaces (aún no lo sabemos con rigor científico), pero su seguridad y alta
tolerancia hacen que merezca la pena probar.
Bibliografía más relevante
165.- Nestoros JN, Ban TA, Lehmann HE. Transmethylation hypothesis of schizophrenia: methionine and
nicotinic acid. Int Pharmacopsychiatry. 1977;12(4):215-46.
124.- Kleijnen J, Knipschild P. Niacin and vitamin B6 in mental functioning: a review of controlled trials
in humans. Biol Psychiatry. 1991;29(9):931-41.
209.- Sargent T, Kusubov N, Taylor SE, Budinger TF. Tracer kinetic evidence for abnormal methyl
metabolism in schizophrenia. Biol Psychiatry. 1992 Dec 15;32(12):1078-90
229.- Stead LM, Keegan PA, Jacobs RL, Brosnan ME, Brosnan JT. Methylation demand and
homocysteine metabolism: effects of dietary provision of creatine and guanidinoacetate. Am J Physiol
Endocrinol Metab. 2001; 281: E1095­E1100

3.1.C.- TRIPTÓFANO (conexión con la teoría serotoninérgica)
El triptófano (TRP) es un aminoácido clave en la síntesis de unos de los
neurotransmisores más importantes, la serotonina (5-Hidroxitriptamina, 5-HT).
La 5-HT fue descubierta en 1948 y se la denominó así por ser una sustancia obtenida de
suero bovino (sero) y por su actividad vasoconstrictora (tonina) (Rapport MM, 1997).
Se trata de uno de los más arcaicos neurotransmisores centrales, regula una extensísima
red que afecta a la estabilización de la actividad cerebral y a la conducta en los
vertebrados. En 1964, Dahlstrom y Fuxe, observaron que la mayoría de cuerpos
serotoninérgicos se encontraban en grupos de los cuerpos celulares previamente
designados por Taber, Brodal, y Walberg como el núcleo del Rafe. Dahlstrom y Fuxe
describieron nueve grupos celulares que contienen serotonina, a los que designaron
desde B1 hasta B9, y que se corresponden en su mayor parte con el núcleo de Rafe.
El papel de la serotonina (5-HT) en el SNC está completamente ligado al de la
noradrenalina (NA), ya que interviene en la regulación de la vigilancia, en el proceso
activo del sueño, la atención y en la regulación de los estados de ánimo. Por otra parte,
no debemos olvidar que el control de entrada del dolor parece depender de la liberación
de serotonina, que facilita la producción de endomorfinas medulares.
Todo este enorme papel se realiza fundamentalmente a través de una localización
sucesiva de estructuras, los núcleos del Rafe. Las proyecciones de estos núcleos a través
del fascículo medio del telencéfalo suelen ser inhibitorias, de ahí que el papel regulador
de la actividad de las catecolaminas sea inseparable del de la serotonina, hasta tal punto

19
que para describir las áreas catecolaminérgicas del tronco encefálico se utiliza la
terminología A y, por ejemplo, el locus ceruleus se denomina A6.
Para los distintos núcleos serotoninérgicos se emplea la terminología B, y así llamamos
B1 al núcleo del Rafe pálido, B2 al Rafe oscuro y B3 al Rafe magnus. Los núcleos B4, B5
y B6 son los núcleos pontinos del Rafe. Los grandes núcleos B7, B8 y B9, que son los
núcleos dorsal y medianos del Rafe, son las estructuras más rostrales, y desde ellos se
ofrecen las proyecciones serotoninérgicas ascendentes hacia el hipotálamo, el tálamo,
los núcleos grises basales, el sistema límbico y la corteza frontal.
La destrucción de los núcleos del Rafe, o la administración de una sustancia como la
dihidroxitriptamina, conduce a un incremento de la actividad nerviosa. Sin embargo,
también hay una serie de situaciones en las que la serotonina en lugar de inhibir, excita,
demostrándose esta acción con los efectos activadores autónomos y motores, y no
olvidemos los efectos alucinógenos de los propios agonistas de la serotonina que,
mediante una actuación sobre los receptores presinápticos, ofrecen una consecuencia de
hiperactividad típica de las alucinaciones táctiles y visuales.
Los efectos de la 5-HT están mediados por múltiples subtipos de receptores con distinta
localización pre y postsináptica y distinta distribución regional. Pertenecen a la familia
de proteínas G acoplada a la adenil ciclasa (5-HT1,4,5,6,7) a la fosfolipasa C (5-HT2), y al
grupo que funciona por mecanismos de canal iónico (5-HT3).

Subtipos

Tipos de
receptores
Alta para 5-HT
Afinidad
Específica
para
antagonistas

5-HT1

5-HT1A

5-HT1B

5-HT1C

5- HT1D

5- HT1E

- estructura molecular de 421 aminoacidos
- autoreceptor presinaptico
- actua por mecanismo de proteina G y AMPc
- presente en sustancia nigra-cortex-hipocampo y nucleos del rafe
- actua en la sintesis y el disparo de 5HT
- ansiolitico-hipotensor-bradicardizante-hipotermizante-hiperfagico-alerta-neuroprotector
- agonistas:buspirona; antagonistas:metiotipina. Spiperona.
- estructura molecular de 390 aa.
- autorreceptor presináptico
- actúa por proteína G y AMPc
- actúa en la liberación y síntesis de 5HT
- presente en riñón y sustancia nigra
- efectos hiporéxico y regulador de la diuresis
- agonistas: ampirtolina-CP93129
- estructura molecular de 458 aa
- receptor postsináptico trófico
- actúa por vía del fosfatidil inositol
- presente en plexos coroideos Y SNC
- efectos ansiogénico-anorexígenos-antipsicótico-resocializante
- agonistas:MCPP-Cisapride-Cocaína-Alcohol
- antagonistas:Clozapina-Risperidona-Ketanserina-Clorpromacina
- estructura molecular de 377 aa.
- similar al 5HT1B
- actúa por proteína G Y AMPc
- actúa en la liberación y síntesis de 5HT
- presente en núcleos estriados- músculo liso vascular - diencéfalo
- efectos: antinociceptivo y antidepresivo
- agonistas: Sumatriptan, Metitiptina, Ampirtolina
- estructura molecular de 365 aa.
- receptor postsináptico
- estructura de transición entre 5HT1 y 5HT2
- presente en miometrio, mesenterio y SNC
- agonistas inespecíficos; antagonistas inespecíficos

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Tipos de
receptores
5-HT2

5-HT3

5-HT4

Subtipos
- estructura molecular de 471 aa.
- receptor postsináptico
- presente en corteza cerebral, plaquetas y músculo liso no vascular
- efectos: ansiogénico, regulador de la termia, inhibidor sexual, activador del eje hipóf-hipot-suprarenal,
vasoconstrictor, broncoconstrictor, tromboembólico, agregante plaquetario, neurotrófico, inductor del sueño lento,
- agonistas: MCPP, Cisapride, Cocaína, Alcohol
- antagonistas: Clozapina, Risperidona, Ketanserina, Spiperidona, Properacina, Clorpromacina, Mianserina.
- estructura molecular mayor de 450 aminoacidos
- receptor postsinaptico
- actua por mecanismo de canal ionico
- aumenta la liberacion de dopamina-gaba-acetilcolina
- disminuye la iberacion de noradrenalina
- aumenta la liberacion de CCK
- presente en musculo liso vascular y no vascular, corazon, sistema limbico, protuberancia, médula
- efectos:nociceptivo, emético, disperceptivo, psicotizante, depresor, mejoraría cognitiva, modulador del sueño
- agonistas:MCPP, Zacopride
- antagonistas:anestésicos, Zacopride, Amperozide, Citospirona, Sertindol, Clozapina, Loxapina, Clorpromacina.
- estructura molecular no determinada con claridad
- receptor postsinaptico con 2 subtipos
- actúa por mecanismo de proteina G y AMPc
- presente en aparato gastrointestinal, hipocampo, corazón, hipófisis
- efectos:activador del eje hipot-hipof-sup, modulador de la secrecion de aldosterona, procinético gastrointestinal
- agonistas:Zacopride, 5,Metoxitriptamina, Metoclopramida, Cisaprida
- antagonistas:Tropisetron, Ondasetron, Pisotifen.

La transducción del estímulo serotoninérgico puede realizarse por los siguientes mecanismos:
Por el sistema de 2º mensajero

Por canales iónicos

a. Por estimulación o inhibición de la adenilciclasa
b. Por activación del sistema PIP y control del flujo de calcio.
c. Por uso del ácido araquidónico como 2° mensajero.
a. Apertura por ligandos
b. Apertura por voltaje

3.1.C.1- Acciones generales
3.1.C.1.i.- Acción sobre el sueño:
La 5-HT es el mediador responsable de las fases III y IV de sueño lento (Moja EA et al
1984). El ritmo sueño/vigilia depende del balance adrenérgico/serotoninérgico. La
disminución de la latencia REM, marcador de rasgo indiscutido en depresión unipolar y
en obseso-compulsividad se debe al disbalance producido por la hiposerotoninergia y la
hipercolinergia. Los antidepresivos inhibidores de la recaptación de 5-HT sirven para la
restauración de la arquitectura del sueño en depresivos, ansiosos e hipnodependientes
(Charney DS et al 1984).
3.1.C.1.ii.- Actividad sexual:
La 5-HT presenta un efecto inhibitorio sobre la liberación hipotalámica de
gonadotrofinas con la consecuente disminución de la respuesta sexual normal. La
disminución farmacológica de la 5-HT, directa o por competitividad aminérgica, facilita
la conducta sexual (Fratta W et al 1977).
3.1.C.1.iii.- Apetito:
La 5-HT es el principal mediador inhibidor del núcleo hipotalámico ventro-medial que
regula ingesta y saciedad. Este efecto es altamente específico para los hidratos de

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carbono, necesitando de cofactores centrales y periféricos para actuar sobre los otros
nutrientes (proteínas y lípidos). La hiperserotoninergia produce anorexia y la
hiposerotoninergia da manifiesta ganancia de peso (Sandyc R 1992)( Wurtman JJ 1993).
3.1.C.1.iv.- Ritmo circadiano y funciones neuroendocrinas:
La 5-HT es uno de los principales neurotransmisores del núcleo supraquiasmático
hipotalámico, regulador central de todos los ritmos endógenos circadianos. Influye así
en la regulación de los ejes hipotálamo-periféricos (Strüder HK y Weicker H 2001).
3.1.C.1.v.- Temperatura corporal:
La 5-HT produce un efecto dual sobre la termia, según cual sea el receptor estimulado.
El 5-HT1 produce hipotermia (Blier P et al 2002), y el 5-HT2 hipertermia. En el sueño
de ondas lentas se produce el pico mínimo de temperatura.
3.1.C.1.vi.- Dolor:
La 5-HT es un neuromodulador de las vías nociveptivas. La depresión disminuye el
umbral de recepción al dolor (Fernstrom JD et al 1983). La administración de agonistas
5-HT produce analgesia en animales de laboratorio, y es bien conocido el efecto de los
antidepresivos tricíclicos, especialmente de la Amitriptilina (Charney DS et al 1984).
3.1.C.1.vii.- Agresividad
Parece que hay relación entre una función serotoninérgica disminuida y un aumento de
testosterona en sujetos agresivos (Dolan M et al., 2001); (Young SN y Leyton M 2002).
3.1.C.1.viii.- Recompensa.
Por otro lado, la 5-HT ejerce una función inhibitoria en los procesos de recompensa
(Harrison AA et al 2001), y los inhibidores de la recaptación de la 5-HT, como la
fluvoxamina, disminuyen el tiempo de respuesta en test motores (Rihet P et al 1999).
3.1.C.2.- Relación con enfermedades mentales
El déficit de 5-HT se ha relacionado con una serie de problemas como depresión,
ansiedad, alcoholismo, insomnio, trastorno obsesivo-compulsivo y alteraciones en la
ingesta (bulimia), entre otros (Sandyc R, 1992).
El hecho de relacionarse la 5-HT con factores tan contradictorios como la ansiedad y la
depresión se debe, según Deakin y Graeff, a la hipótesis de que la vía ascendente
serotoninérgica que se origina en el núcleo dorsal del Rafe (NDR) e inerva la amígdala
y el córtex frontal, facilita el miedo condicionado, mientras que la vía del NDRperiventricular que inerva la materia gris periventricular y periacueductal, inhibe las
reacciones innatas de huída que impiden el daño, dolor o asfixia (Graeff FG et al 1996).

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En un estudio realizado en Medline y Psychlit entre los años 1966 y 1996 por Reilly JG
et al., usando las palabras clave 5-hidroxitriptamina, triptófano (TRP) y depleción
(depleting), encuentra que la disminución de TRP exacerba la respuesta de pánico y
agresión en sujetos vulnerables. En este estudio, se cita una revisión de la literatura
científica entre 1980 y 1996 que presenta 44 estudios a doble ciego sobre la
disminución de TRP cuyos resultados cubre un rango de desórdenes psiquiátricos que
van desde psicosis, ansiedad y desórdenes de la alimentación hasta comportamientos
relacionados con el apetito, agresión y deseo.
Conseguir una disminución drástica de TRP en plasma (y posteriormente en cerebro), es
muy sencillo. Nuestro grupo ha conseguido disminuciones de un 70% en TRP total,
manteniéndose las cifras de TRP libre, tras dar un desayuno compuesto por una proteí

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