Un nuevo análisis de la expresión génica y el contenido de proteínas en los pulmones y el tejido sanguíneo sugiere que ciertas variantes del gen ABO, que desempeña un papel central en la determinación del tipo de sangre, también pueden influir en la susceptibilidad a la COVID-19. Investigadores de la Universidad de British Columbia analizaron datos de tres estudios para vincular la expresión de genes y proteínas en los pulmones y la sangre con regiones genéticas asociadas con la susceptibilidad a COVID-19. [1]
"Estos genes también pueden ser buenos marcadores de enfermedades, así como posibles objetivos farmacológicos", señaló la autora principal, Ana Hernández Cordero, Ph. D. , becaria posdoctoral del Center for Heart Lung Innovation, de la Universidad de British Columbia, en Vancouver, Canadá, que presentó el estudio en el Congreso de la American Thoracic Society (ATS) de 2021, realizado de manera virtual.
Cordero señaló que los estudios de asociación del genoma completo se han utilizado para identificar regiones genéticas asociadas con la susceptibilidad a la COVID-19, pero no pueden utilizarse para identificar genes específicos. Para identificar los genes, los investigadores emplearon la genómica integrada, que combina la co-localización bayesiana de aleatorización mendeliana y la aleatorización mendeliana.
Buscando genes candidatos
Los investigadores combinaron datos genéticos y datos transcriptómicos, que son una medida del ARN mensajero producido en una célula. El ARN mensajero se utiliza como modelo para la producción de proteínas. Los datos genéticos provienen del metanálisis de asociación del genoma completo de la versión 4 de COVID-19 Host Genetics Initiative (pacientes con COVID-19 frente a pacientes sin COVID-19). Los datos de transcriptómica sanguínea provienen del estudio INTERVAL (n = 3301) y los datos de transcriptómica pulmonar provienen del estudio Lung eQTL (n = 1038). "A partir de la integración de estos tres conjuntos de datos, identificamos los genes candidatos que tienen más probabilidades de influir en la COVID-19 a través de la expresión génica. Investigamos más a fondo los genes candidatos más consistentes y probamos la asociación causal entre sus niveles de proteína plasmática y la susceptibilidad a la COVID-19 utilizando co-localización bayesiana y aleatorización mendeliana", dijo Cordero durante su conferencia.
Factores de susceptibilidad
Los investigadores identificaron seis genes expresados en el pulmón y cinco expresados en sangre que se co-localizaban con los loci de susceptibilidad a la COVID-19. Encontraron que un aumento en los niveles plasmáticos de ABO se asoció con mayor riesgo de COVID-19 (aleatorización mendeliana p = 0, 000025) y que la expresión del gen SLC6A20 en el pulmón también se asoció con mayor riesgo de COVID-19. También encontraron asociaciones novedosas en genes asociados con enfermedades respiratorias, como el asma, así como genes asociados con las respuestas inmunitarias del huésped, como los recuentos de neutrófilos y eosinófilos.
¿Posiblemente protector?
Dentro del gen ABO, la investigación también encontró evidencia de que el tipo de sangre O puede proteger contra la COVID-19. "La variante más significativa utilizada para la prueba de aleatorización mendeliana estaba en completo desacuerdo con la variante responsable del genotipo del tipo sanguíneo O, lo que confiere un riesgo reducido", destacó Cordero.
El método del estudio es una técnica potente, indicó Jeremy Alexander Hirota, Ph. D. , a quien se le pidió su comentario. "El presente estudio utiliza la ómica integradora para determinar los factores de susceptibilidad a la COVID-19 que hubiera sido un desafío identificar con una sola tecnología", dijo Hirota, quien es profesor asistente de medicina en Universidad McMaster y profesor adjunto de biología en Universidad Waterloo y profesor afiliado de medicina en Universidad de British Columbia, en Canadá. Se formó con el autor principal del estudio, pero no participó directamente en la investigación.
Se cree que la respuesta del huésped es la principal responsable de los síntomas de la COVID-19, por lo que no es sorprendente que se puedan identificar los genes del huésped, según Hirota. Sin embargo, la identificación de variantes en la proteína ABO es interesante. Sugiere que ʺlos efectos sistémicos más allá de la inmunidad de la mucosa respiratoria son un factor determinante de la susceptibilidad. Según tengo entendido, la proteína ABO no se expresa en la mucosa respiratoria, que es un sitio común de primer contacto para el SARS-CoV-2. La asociación entre los niveles de ABO en sangre y la infección inicial de la mucosa respiratoria por el SARS-CoV-2 no está claraʺ.
Se necesita saber más sobre la asociación con la gravedad
Hirota también dijo que aun cuando el estudio apunta hacia asociaciones con la susceptibilidad a la COVID-19, no está claro a partir de los datos disponibles si tales asociaciones están relacionadas con la gravedad de la enfermedad. "Si [los pacientes con variantes genéticas] son más susceptibles, pero [la enfermedad] es menos grave, entonces los resultados deben interpretarse en consecuencia. Si la susceptibilidad aumenta y la gravedad también aumenta, tal vez se mida por mayor riesgo de ingreso en la unidad de cuidados intensivos, el uso del ventilador o la mortalidad, entonces el trabajo lleva un mensaje mucho más importante. Se requieren estudios futuros que amplíen este trabajo e integren medidas de gravedad para comprender mejor la utilidad clínica de estos hallazgos para el manejo óptimo de los pacientes con COVID-19", agregó Hirota.
Tampoco está claro si las poblaciones del estudio reflejan las poblaciones que actualmente tienen mayor riesgo de contraer COVID-19, como los residentes de la India, donde la carga de la enfermedad actualmente es grave.
