La acción antidepresiva de ketamina podría depender del sistema opioide

Una nueva investigación sugiere que la activación del sistema opioide del cuerpo podría ser necesaria para los efectos antidepresivos de ketamina.

En un pequeño estudio con adultos y adultas con trastorno depresivo mayor, consumir naltrexona, un bloqueador opioide, antes de una infusión de ketamina en dosis baja, mitigó el aumento repentino de glutamato (una sustancia química cerebral clave relacionada con el estado de ánimo) y redujo el rápido efecto antidepresivo de la ketamina al día siguiente.

"Estos resultados sugieren que los receptores opioides ayudan a mediar los efectos de la ketamina y que el bloqueo de dichos receptores puede disminuir su efecto agudo para mejorar el estado de ánimo", declaró a Medscape Noticias Médicas el investigador principal, el Dr. Luke Jelen, profesor clínico de psiquiatría del King's College de Londres, Inglaterra.

"Sin embargo, este fue un estudio pequeño y mecanicista, no un ensayo de tratamiento, por lo que no hay una indicación inmediata para cambiar la práctica clínica ni para evitar la naltrexona. Se requieren estudios clínicos más amplios y específicos antes de recomendar cualquier modificación de los protocolos actuales", advirtió el Dr. Jelen.

Nuevas perspectivas mecanicistas

Se cree que los efectos antidepresivos de acción rápida de la ketamina funcionan elevando transitoriamente el glutamato en la corteza cingulada anterior y otras regiones frontales, lo que desencadena una cascada de vías relacionadas con la plasticidad.

Estudios previos en animales y pequeños estudios en humanos sugieren que la activación de los receptores opioides mu podría ser necesaria para los beneficios de la ketamina en el estado de ánimo.

Para investigarlo, el Dr. Jelen y sus colaboradores reclutaron a 26 adultos y adultas con depresión moderada a grave en un ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego, con un intervalo de cruce de 3 semanas.

Los participantes recibieron placebo oral o 50 mg de naltrexona 1 hora antes de recibir ketamina intravenosa (0,5 mg/kg).

Durante los primeros 30 minutos de cada infusión, midieron la actividad glutamatérgica cerebral en la corteza cingulada anterior mediante espectroscopia de resonancia magnética funcional.

Los síntomas depresivos se midieron antes y 24 horas después de la infusión, cuando los efectos antidepresivos de la ketamina alcanzan su punto máximo, utilizando la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).

En comparación con el placebo, el pretratamiento con una dosis única de 50 mg de naltrexona oral redujo la respuesta glutamatérgica cerebral y disminuyó la mejoría promedio en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale medida 24 horas después, observaron los investigadores.

Específicamente, la señal de glutamato aumentó significativamente durante la administración de ketamina cuando los participantes tomaron placebo, pero el aumento fue significativamente menor cuando tomaron naltrexona (p = 0,029; d de Cohen = 0,34).

"También identificamos un efecto relacionado con el sexo: el efecto atenuante de la naltrexona sobre la actividad del glutamato fue más pronunciado en hombres con depresión que en mujeres con depresión", afirmó el Dr. Jelen.

Además de la atenuación de la actividad glutamatérgica inducida por la ketamina, el pretratamiento con naltrexona también produjo reducciones menos marcadas en las puntuaciones de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale evaluadas por un profesional médico 24 horas después de la infusión, lo que equivale a una atenuación del 28 % del efecto principal de la ketamina (p = 0,023), informaron los investigadores.

Las reducciones en las medidas de depresión autonotificadas fueron numéricamente menores en presencia de naltrexona que en presencia de placebo, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

"La posibilidad de que un mecanismo opioide subyazca a los mecanismos antidepresivos de la ketamina ha sido objeto de considerable debate recientemente.

Nuestro estudio proporciona evidencia de que la activación del sistema opioide puede contribuir a los efectos antidepresivos agudos de la ketamina", escribieron los autores.

De cara al futuro, el Dr. Jelen declaró a Medscape Noticias Médicas que un estudio más amplio y con mayor potencia estadística deberá incluir un grupo de infusión con placebo para desentrañar los efectos de la naltrexona en las respuestas tanto a ketamina como al placebo.

También señaló que la incorporación de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) cuantificaría directamente la interacción con los receptores opioides, y que los análisis preespecificados por sexo son esenciales, dado el mayor efecto de atenuación del glutamato observado en los hombres.

"Comprender mejor cómo funciona la ketamina puede permitir la personalización del tratamiento para cada persona, lo cual es vital para crear tratamientos seguros y eficaces", concluyó el Dr. Jelen.

El estudio no contó con financiación comercial. El Dr. Jelen declaró no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Este contenido fue publicado originalmente en Medscape.com y adaptado para Medscape en español, parte de la Red Profesional de Medscape.