Es necesario reconsiderar y definir los objetivos terapéuticos moleculares de los antidepresivos y nuestros abordajes después de COVID-19. El sistema esfingomielinasa ácida-ceramida es un objetivo de los antidepresivos y se ha relacionado con la preservación de la cognición. Las concentraciones terapéuticas de los antidepresivos amitriptilina y fluoxetina, y otros como vortioxetina, redujeron la actividad de esfingomielinasa ácida, y las concentraciones de ceramida en el hipocampo aumentaron la proliferación neuronal, la maduración y la sobrevida, y mejoraron el comportamiento en modelos de ratón de depresión inducida por estrés. La deficiencia genética de esfingomielinasa ácida anula estos efectos.
La inhibición de la esfingomielinasa ácida previene la infección celular con SARS-CoV-2
En un estudio publicado en Cell Reports Medicine, ratones con sobreexpresión de esfingomielinasa ácida, heterocigotos para la ceramidasa ácida, tratados con bloqueantes del metabolismo de la ceramida o inyectados directamente con ceramida C16 en el hipocampo, tenían concentraciones de ceramida más altas y tasas más bajas de proliferación neuronal, maduración y sobrevida, en comparación con los controles, y mostraron comportamiento similar a la depresión incluso en ausencia de estrés. La disminución de la abundancia de ceramida lograda por la inhibición de esfingomielinasa ácida mediada por antidepresivos normalizó estos efectos. Por tanto, reducir la abundancia de ceramidas puede ser un objetivo central para el desarrollo futuro de antidepresivos.
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Esto toma aún más trascendencia al considerar que el SARS-CoV-2 induce el sistema esfingomielinasa-ceramida ácida. Y la neutralización de ceramida in vitro bloquea la infección por el SARS-CoV-2.
El tratamiento con antidepresivos previene la infección de las células epiteliales nasales recién aisladas con la espiga del SARS-CoV-2.
En resumen, la inhibición farmacológica o genética de la actividad de la esfingomielinasa ácida previene la infección con el virus del SARS-CoV-2. Esta nueva vía también se suma al efecto inmunológico, ya que amitriptilina y otros antidepresivos que actúan como inhibidores funcionales de la esfingomielinasa ácida no ejercen efectos adversos conocidos sobre el sistema inmunológico.
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