Científicos de la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos) y Contineum Therapeutics han desarrollado un fármaco que estimula al organismo a reponer la mielina, lo que podría ser una forma de revertir el daño causado por la esclerosis múltiple.
Por tanto, este nuevo fármaco, que ya se está probando en ensayos clínicos, podría hacer 'retroceder el reloj' de la enfermedad. La investigación culmina una década de trabajo y se publica en 'PNAS'.
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La esclerosis múltiple (EM) degrada el aislamiento protector --la mielina-- que rodea las células nerviosas, dejando sus axones, que transportan los impulsos eléctricos, expuestos como cables desnudos. Esto puede causar problemas devastadores de movimiento, equilibrio y visión y, sin tratamiento, puede llevar a la parálisis, la pérdida de independencia y la reducción de la esperanza de vida.
La nueva terapia, denominada 'PIPE-307', se dirige a un receptor escurridizo de ciertas células del cerebro que las induce a madurar para convertirse en oligodendrocitos productores de mielina. Una vez bloqueado el receptor, los oligodendrocitos entran en acción, envolviendo los axones para formar una nueva vaina de mielina.
Era crucial demostrar que el receptor, conocido como M1R, estaba presente en las células que pueden reparar las fibras dañadas. El científico del Contineum y primer autor, el doctor Michael Poon, lo descubrió utilizando una toxina presente en el veneno de la serpiente mamba verde.
El trabajo está liderado por los doctores Jonah Chan y Ari Green. Chan dirigió el equipo para descubrir en 2014 que un antihistamínico oscuro conocido como clemastina podría inducir la remielinización, que nadie sabía que era posible.
"Hace diez años, descubrimos una forma en que el cuerpo puede regenerar su mielina en respuesta a la señal molecular correcta, retrocediendo las consecuencias de la EM", ha dicho Chan, autor principal del artículo. "Estudiando cuidadosamente la biología de la remielinización, hemos desarrollado una terapia precisa para activarla, la primera de una nueva clase de terapias para la EM", ha señalado.
EL MÉTODO
El avance original se produjo cuando Chan inventó un método para cribar fármacos en función de su capacidad para instigar la remielinización.
El método identificó un grupo de fármacos, entre ellos la clemastina, que tenían algo en común: bloqueaban los receptores muscarínicos.
Los beneficios de la clemastina comienzan con su efecto sobre las células precursoras de oligodendrocitos (OPC). Estas células permanecen inactivas en el cerebro y la médula espinal hasta que detectan un tejido lesionado. Entonces se desplazan y dan lugar a los oligodendrocitos, que producen la mielina.
Por alguna razón, durante la EM, las OPC se reúnen alrededor de la mielina en descomposición, pero no consiguen reconstruirla. Chan descubrió que la clemastina activaba las OPC bloqueando los receptores muscarínicos, lo que permitía a las OPC madurar y convertirse en oligodendrocitos productores de mielina.
Los nervios y su mielina son muy difíciles de reparar, ya sea por esclerosis múltiple, demencia u otras lesiones. Green y Chan llevaron a cabo un ensayo con clemastina en pacientes con EM y fue un éxito, pues era la primera vez que un fármaco demostraba la capacidad de restaurar la mielina perdida en la EM. Sin embargo, a pesar de su inocuidad, la clemastina solo fue modestamente eficaz.
"La clemastina no es un fármaco dirigido, ya que afecta a varias vías diferentes del organismo", ha afirmado Green, coautor del trabajo. "Pero desde el principio vimos que su farmacología con los receptores muscarínicos podría orientarnos hacia la próxima generación de terapias reparadoras de la EM", ha agregado.
UNA TOXINA DE VENENO DE SERPIENTE ILUMINA LA DIANA CORRECTA
Los investigadores siguieron utilizando la clemastina para comprender el potencial curativo de la mielina regeneradora en la EM. Desarrollaron una serie de herramientas para monitorizar la remielinización, tanto en modelos animales de EM como en pacientes con EM, demostrando que los beneficios observados con la clemastina procedían de la remielinización, y señalando el camino por el que deben probarse y evaluarse los nuevos fármacos.
También descubrieron que los beneficios de la clemastina procedían del bloqueo de uno solo de los cinco receptores muscarínicos, el M1R, pero el efecto sobre el M1R era medio y el fármaco también afectaba a los demás receptores. El fármaco ideal debería centrarse en el M1R.
Llegados a este punto, los científicos de la UCSF necesitaban un socio industrial para avanzar en el proyecto. Finalmente, se constituyó Contineum Therapeutics (entonces conocida como Pipeline Therapeutics) para adoptar un enfoque meticuloso en la creación de ese fármaco ideal. Chan y Green ayudaron a la empresa a confirmar que el M1R era la diana adecuada para un fármaco remielinizante y, a continuación, a fabricar un medicamento que lo bloqueara exclusivamente.
Poon, biólogo de Contineum, se dio cuenta de que MT7, una toxina presente en el veneno de la mortífera serpiente mamba verde, podía revelar exactamente dónde se encontraba M1R en el cerebro.
"Necesitábamos demostrar, sin lugar a dudas, que M1R estaba presente en las OPC que se encontraban cerca del daño causado por la EM", dijo Poon. "MT7, que es exquisitamente selectivo para M1R, encajaba a la perfección", ha dicho.Poon utilizó MT7 para diseñar una etiqueta molecular para M1R que revelaba la presencia de anillos de OPC en torno al daño causado por la esclerosis múltiple.
DESARROLLO DE UN FÁRMACO LISTO PARA LA CLÍNICA
Un equipo de químicos medicinales de Contineum, dirigido por el doctor Austin Chen, se puso entonces a trabajar en el fármaco que Chan y Green habían imaginado, diseñando el PIPE-307 para bloquear con potencia el M1R y penetrar en el cerebro.
Los investigadores probaron los efectos del nuevo fármaco en OPC cultivadas en placas de Petri y en modelos animales de EM utilizando los métodos de Chan y Green para rastrear la remielinización.
El 'PIPE-307' bloqueó el receptor M1R mucho mejor que la clemastina; hizo que las OPC maduraran hasta convertirse en oligodendrocitos y empezaran a mielinizar los axones cercanos; y atravesó la barrera hematoencefálica.
Pero lo más "revelador" para los investigadores es que invirtió la degradación observada en un modelo de ratón de EM. "Puede parecer que un fármaco funciona en estos escenarios abstractos, afectando al receptor o la célula adecuados, pero el hallazgo clave fue la recuperación real de la función del sistema nervioso", afirma Chan.
En 2021, 'PIPE-307' superó un ensayo clínico de fase I que demostró su seguridad. Actualmente se está probando en pacientes con EM en la fase II. Si tiene éxito, podría transformar el tratamiento de la esclerosis múltiple.
"Todos los pacientes a los que diagnosticamos esclerosis múltiple presentan algún grado de lesión preexistente", afirma Green. "Ahora podríamos tener la oportunidad no sólo de detener su enfermedad, sino también de curarla".
