Identifican un tipo inusual de célula cerebral que puede desempeñar un papel vital en la esclerosis múltiple progresiva

Investigadores de la Universidad de Cambridge, Reino Unido, y del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, EE.UU. UU, han identificado un tipo inusual de célula cerebral que puede desempeñar un papel vital en la esclerosis múltiple progresiva (EM), probablemente contribuyendo a la inflamación persistente característica de la enfermedad.

El descubrimiento, publicado en 'Neuron', supone un paso importante hacia la comprensión de los complejos mecanismos que impulsan la enfermedad y ofrece una nueva vía prometedora para la investigación de terapias más eficaces para esta enfermedad debilitante.

La EM es una enfermedad crónica en la que el sistema inmunológico ataca por error el cerebro y la médula espinal, interrumpiendo la comunicación entre el cerebro y el cuerpo.

Si bien muchas personas experimentan inicialmente recaídas y remisiones, una proporción significativa evoluciona hacia una EM progresiva, una fase caracterizada por un deterioro constante de la función neurológica con opciones de tratamiento limitadas.

Para modelar lo que está sucediendo en la enfermedad, los investigadores tomaron células de la piel de pacientes con EM progresiva y las reprogramaron para convertirlas en células madre neurales inducidas (iNSC), un tipo de célula inmadura capaz de dividirse y diferenciarse en varios tipos de células cerebrales.

Utilizando este enfoque de "enfermedad en placa", el equipo que observará un subconjunto de células cerebrales cultivadas regresaba a una etapa de desarrollo anterior, transformándose en un tipo celular inusual conocido como células radiales de tipo glía (RG-like).

Cabe destacar que estas células eran altamente específicas y aparecían aproximadamente seis veces más frecuentemente en líneas de iNSC derivadas de individuos con EM progresiva que en los controles. Por ello, se denominaron células asociadas a la enfermedad de tipo RG (DARG).

Estos DARG presentan rasgos característicos de la glía radial: células especializadas que sirven de andamiaje durante el desarrollo cerebral y poseen la capacidad de diferenciarse en diversos tipos de células neuronales.

En esencia, funcionan tanto como soporte estructural como componentes fundamentales, lo que los hace cruciales para el correcto desarrollo cerebral. Inesperadamente, los DARG no solo regresan a un estado "infantil", sino que también presentan características distintivas del envejecimiento prematuro o senescencia.

Estos DARG recientemente identificados poseen un perfil epigenético distintivo (patrones de modificaciones químicas que regulan la actividad génica), aunque los factores que influyen en este panorama epigenético aún no están claros. Estas modificaciones contribuyen a una respuesta exagerada a los interferones, las señales de alarma del sistema inmunitario, lo que podría explicar los altos niveles de inflamación observados en la EM.

El profesor Stefano Pluchino, del Departamento de Neurociencias Clínicas de la Universidad de Cambridge, coautor principal, describe: "La EM progresiva es una enfermedad verdaderamente devastadora, y aún no se han encontrado tratamientos eficaces.

Nuestra investigación ha revelado un mecanismo celular previamente desconocido que parece ser fundamental para la inflamación crónica y la neurodegeneración que impulsan la fase progresiva de la enfermedad.

En esencia, lo que hemos descubierto son células gliales que no solo funcionan mal, sino que propagan activamente el daño. Liberan señales inflamatorias que provocan el envejecimiento prematuro de las neuronas cercanas, alimentando un entorno tóxico que acelera la neurodegeneración".

El equipo validó sus hallazgos mediante el cruce de datos con datos humanos de individuos con EM progresiva. Mediante el análisis de los patrones de expresión génica a nivel de células individuales, incluyendo nuevos datos que exploran el contexto espacial del ARN en tejido cerebral post mortem con EM, confirmaron que los DARG se localizan específicamente en lesiones crónicamente activas, las regiones del cerebro que sufren el daño más significativo.

Cabe destacar que los DARG se encontraron cerca de células inmunitarias inflamatorias, lo que respalda su papel en la orquestación del entorno inflamatorio dañino característico de la EM progresiva.

Al aislar y estudiar in vitro estas células que impulsan la enfermedad, los investigadores buscan explorar sus complejas interacciones con otros tipos de células cerebrales, como neuronas y células inmunitarias. Este enfoque ayudará a explicar la interacción celular que contribuye a la progresión de la EM progresiva, proporcionando un conocimiento más profundo de los mecanismos patogénicos subyacentes.

La doctora Alexandra Nicaise, coautora principal del estudio del Departamento de Neurociencias Clínicas de Cambridge, añade: "Ahora estamos trabajando para explorar la maquinaria molecular que subyace a los DARG y evaluar posibles tratamientos. Nuestro objetivo es desarrollar terapias que corrijan la disfunción de los DARG o los eliminaciónn por completo.

Si tenemos éxito, esto podría conducir a las primeras terapias verdaderamente modificadas de la enfermedad para la EM progresiva, ofreciendo esperanza a millas de personas que viven con esta enfermedad debilitante".

Hasta la fecha, los DARG solo se han observado en unas pocas enfermedades, como el glioblastoma y los cavernomas cerebrales, grupos de vasos sanguíneos anormales. Sin embargo, esto podría deberse a que los científicos, hasta ahora, cuidan de las herramientas para encontrarlos.

El profesor Pluchino y sus colaboradores creen que su enfoque probablemente revelará que los DARG desempeñan un papel importante en otras formas de neurodegeneración.