Genética molecular de enfermedades psiquiátricas

Genética molecular de enfermedades psiquiátricas

Autor/autores: José Fernández Piqueras

,Artículo,Genética,

Artículo | Fecha de publicación: 25/02/2001
Artículo revisado por nuestra redacción | Genética

1.- IntroducciónLa Genética nació con el modelo simplificado de Mendel que sólo atiende caracteres sencillos denominados cualitativos. En estos casos la base genética consiste en un solo par génico con dos alelos, uno dominante y otro recesivo. Conforme la Genética amplió sus miras a otros caracteres se añadieron nuevos tipos de relaciones de dominancia entre alelos (dominancia intermedia...

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1.- Introducción

La Genética nació con el modelo simplificado de Mendel que sólo atiende caracteres sencillos denominados cualitativos. En estos casos la base genética consiste en un solo par génico con dos alelos, uno dominante y otro recesivo. Conforme la Genética amplió sus miras a otros caracteres se añadieron nuevos tipos de relaciones de dominancia entre alelos (dominancia intermedia, codominancia etc.), hubo que admitir la participación de diferentes pares génicos que unen sus esfuerzos o interactúan de diversas formas (aditividad, epistasia etc.), y hubo que considerar la influencia del medio ambiente en la expresión fenotípìca. Se desarrollaron los conceptos de penetrancia incompleta (aunque estén los genes no está el fenotipo esperado) y expresividad variable (los mismos genes pero variedad fenotípica). En algunos casos un mismo fenotipo puede ser producido por diferentes combinaciones génicas (heterogeneidad genética).

En cualquier caso, nadie duda que los genes pueden conformar la anatomía e incluso la fisiología humana, pero es más difícil aceptar que estén también detrás de las pautas de comportamiento. En el extremo de máxima complejidad los caracteres cualitativos dan paso a los cuantitativos, que definen una variación continua, y suelen explicarse mediante varios o muchos genes (oligo- o poli-genia) con efectos menores y expresión más influenciable por el medio ambiente. En este caso, salvo excepciones, es difícil establecer una relación clara entre el genotipo y el fenotipo, pero existen genes subyacentes capaces de contribuir en mayor o menor grado a la expresión fenotípica del carácter. Las enfermedades siquiátricas estarían más cerca de este último grupo.

2.- Análisis genético molecular

La Genética afronta el estudio de las enfermedades psiquiátricas determinando primero su heredabilidad mediante el análisis de gemelos, casos de adopción y estudios familiares. De esta forma se puede evidenciar un componente gético alto en la esquizofrenia, la maníaco-depresión, la ludopatía etc., pero esta aproximación no es suficiente. Hay que intentar identificar los genes implicados, al menos los de mayor influencia (genes mayores) para diseñar los tratamientos farmacológicos más apropiados. En este punto el desarrollo de las nuevas técnicas de la Genética Molecular abrió un camino a la esperanza. A partir de 1988 la utilización de marcadores polimórficos de ADN,y el análisis genético de ligamiento o asociación, sirvieron para identificar regiones candidatas en los cromosomas humanos que deberían tener genes implicados en esquizofrenia o maniaco-depresión. Estos resultados se han unido a los obtenidos con otra estrategia complementaria: el análisis mutacional y funcional de genes candidatos, y hoy día se dispone de una gran cantidad de información, aunque desgraciadamente algo confusa en muchos casos. Entre los genes candidatos se incluye un listado considerable de neurotransmisores, transportadores y genes que codifican proteínas relacionadas directa o indirectamente con la síntesis, la función o el procesamiento de los mismos. En la mayoría de los casos se trata de variantes funcionales de estos genes (polimorfismos funcionales). Sin embargo no se excluyen otros genes que regulen de una manera diferencial el metabolismo de las células neuronales.

La culminación del proyecto Genoma Humano, y el desarrollo de nuevas tecnologías en el ámbito de la Genómica (microarrays) ofrece hoy día una nueva perspectiva muy prometedora. Si se trata de enfermedades complejas donde intervienen muchos genes, el análisis estructural individualizado de multitud de genes candidatos podría arrojar bastante luz, por la visión integradora y la rapidez del análisis. Sin embargo la espada de Damocles sigue siendo el análisis funcional. No es posible estudiar los patrones de expresión de genes candidatos en el cerebro de una persona enferma. La única alternativa (válida en algunos casos) es recurrir al análisis de otras células (por ejemplo sanguíneas) donde se expresen los genes en cuestión, pero esta vía tiene obviamente muchas limitaciones.

3.- Los modelos animales y el cultivo de células embrionarias

La utilización de modelos animales ha permitido hacer, por ejemplo, análisis de expresión génica en cerebro de animales tras la administración de drogas de efecto conocido, pero es muy difícil alcanzar modelos traducibles al ámbito humano. Sin embargo hay una nueva vía, no exenta de problemas éticos considerables, que es el cultivo de células embrionarias humanas. Las perspectivas de esta nueva metodología para la creación de bancos de células diferenciadas útiles en experimentación y transplante de órganos etc., podrían constituir la mejor factoría para abordar el estudio definitivo de las alteraciones genéticas y moleculares en las enfermedades psiquiátricas.

Bibliografía

Johnson GCL and Todd JA. 2000. Strategies in complex disease mapping. Current Opinion in Genetics and Development 10: 330-334.

Leboyer M et al. 1998. Psychiatric genetics: search for phenotypes. TINS 21: 102-105.

Nature Structural Biology. 2000. Structural Genomics. Vol 7. (Supplement) November

Nature Genetics (Nature Insight)2000. Functional genomics. Vol. 405 June

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