Efectos antineuroinflamatorios de los antagonistas de GPR55 en células microgliales primarias activadas por LPS

La neuroinflamación desempeña un papel vital en la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones neurodegenerativas. Las microglia son las células inmunitarias mononucleares residentes del sistema nervioso central, y desempeñan funciones esenciales en el mantenimiento de la homeostasis y las respuestas a la neuroinflamación. Se ha informado que el receptor 55 acoplado a la proteína G huérfana (GPR55) modula la inflamación y se expresa en células inmunes como los monocitos y la microglia. Sin embargo, sus efectos en la neuroinflamación, principalmente en la producción de miembros de la vía del ácido araquidónico en la microglia activada, no se han aclarado en detalle.
En este presente estudio, se diseñó una serie de derivados de cumarina, que exhiben propiedades de antagonismo de GPR55. Los efectos de estos compuestos sobre los miembros de la cascada de ácido araquidónico se estudiaron en la microglía primaria de rata tratada con lipopolisacáridos (LPS) utilizando Western blot, qPCR y ELISA.
Aquí demostramos que los diversos compuestos con actividades antagonistas de GPR55 inhibieron significativamente la liberación de PGE2 en la microglia primaria. La inhibición de la liberación de PGE2 inducida por LPS por el KIT 17 candidato más potente fue parcialmente dependiente de la síntesis proteica reducida de mPGES-1 y COX-2. El KIT 17 no afectó ninguna enzima clave involucrada en el sistema endocannabinoide. Además, mostramos que la microglia expresaba GPR55 y que un antagonista sintético del receptor de GPR (ML193) demostró el mismo efecto del KIT 17 sobre la inhibición de PGE2.
Nuestros resultados sugieren que KIT 17 actúa como un agonista inverso en GPR55 independiente del sistema endocannabinoide. Dirigirse a GPR55 podría ser una nueva opción terapéutica para tratar enfermedades neurodegenerativas con antecedentes neuroinflamatorios como la enfermedad de Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis múltiple (EM).

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