El canal 1 activado por hiperpolarización modula la resiliencia y la susceptibilidad a la evitación social inducida por presenciar estrés por derrota social

Antecedentes

Los modelos de estrés social por derrota física son ampliamente utilizados para estudiar los efectos del estrés crónico en el comportamiento y la fisiología. Sin embargo, un modelo menos explorado pero de creciente interés es el de la observación de la derrota social, donde el animal presencia una situación de agresión sin participar directamente.

Este modelo es particularmente relevante para trastornos como el trastorno de estrés postraumático (TEPT), en los cuales el estrés indirecto o vicario puede generar consecuencias conductuales y neurobiológicas significativas. A pesar de su potencial clínico, el papel específico del canal catiónico activado por hiperpolarización HCN1 (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 1) en las respuestas al estrés tras presenciar una derrota social no ha sido del todo aclarado.

Además, los efectos de la terapia de exposición prolongada (PE), un tratamiento comúnmente utilizado para el TEPT, no habían sido evaluados en este contexto experimental.

Métodos

Se utilizaron ratones machos que fueron expuestos ya sea a un modelo de derrota social física crónica o a un modelo de derrota social presenciada. Las evaluaciones conductuales incluyeron evitación social, reactividad al estrés, memoria del miedo y memoria de trabajo espacial. Se realizaron registros electrofisiológicos (patch-clamp) en la región CA1 del hipocampo dorsal para medir la excitabilidad neuronal, la corriente Ih y la transmisión sináptica. Se emplearon modelos genéticos para la sobreexpresión y eliminación condicional de HCN1. Adicionalmente, se aplicó un protocolo de 12 días de terapia PE a ratones que presenciaron la derrota social.

Resultados

Los ratones que presenciaron la derrota social mostraron alteraciones conductuales comparables a aquellos sometidos a derrota física, incluyendo déficits en comportamiento social, memoria emocional, memoria espacial y reactividad al estrés.

Estos efectos se asociaron con una aumentada expresión de HCN1, una elevación en la corriente Ih y una reducción en la excitabilidad neuronal. La sobreexpresión de HCN1 indujo comportamientos similares a los de animales susceptibles, mientras que su eliminación favoreció comportamientos de resiliencia.

Se observó una disminución en la transmisión sináptica mediada por receptores AMPA en dendritas distales, que fue replicada por la sobreexpresión de HCN1 y revertida por ZD7288, un bloqueador específico de canales HCN. Los animales resistentes a la terapia PE mostraron baja excitabilidad, mientras que los respondedores a la terapia presentaron una excitabilidad similar a la normal.

Conclusiones

Los canales HCN1 desempeñan un papel central en la regulación de las respuestas al estrés inducido por observación de agresión social y modulan la vulnerabilidad o resiliencia frente a este tipo de experiencias. Estos hallazgos ofrecen una nueva perspectiva sobre los mecanismos moleculares implicados en trastornos relacionados con el estrés y sugieren a HCN1 como un posible blanco terapéutico.

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