Topiramato, valproato y las biterapias, excepto lamotrigina/levetiracetam, se asocian a más riesgo de autismo y discapacidad intelectual.
La gravedad de la epilepsia y las consecuencias de una enfermedad mal controlada durante el embarazo para la madre y su hijo hacen que la toma de medicamentos sea muchas veces inevitable. Son varios los estudios que han abordado la asociación entre el consumo de antiepilépticos y el riesgo de malformaciones congénitas. Sin embargo, menos conocida es la vinculación con trastornos del espectro autista y discapacidad intelectual en los niños.
La revista JAMA Neurology publica este martes los resultados de un estudio con cuatro millones y medio de mujeres y sus hijos que asocia la exposición en el útero materno a los medicamentos topiramato y valproato y a varias combinaciones duales de fármacos con un incremento del riesgo de trastornos del neurodesarrollo. También identifica los medicamentos más seguros en monoterapia y terapia dual.
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El equipo de Marte-Helene Bjørk, del Hospital de Haukeland en Bergen (Noruega), realizó este estudio con los datos del registro nórdico sobre consumo de antiepilépticos en embarazadas SCAN-AED, que incluye pacientes de Dinamarca, Finlandia, Islandia, Noruega y Suecia.
La combinación de dos terapias aumentó el riesgo de estos trastornos frente a la monoterapia
La investigación incluyó a niños que en el momento del análisis tenían una edad media de ocho años. De estos 4,5 millones, 25.000 habían estado expuestos intraútero a medicamentos anticonvulsivos, de los que a su vez, en 16.000 casos sus madres tenían epilepsia.
Los investigadores quisieron analizar si había una asociación entre el consumo de estos medicamentos en la gestación y el diagnóstico de autismo, autismo atípico, síndrome de Asperger y/o discapacidad intelectual. En el caso del valproato, ya se había apuntado que puede triplicar e incluso quintuplicar el riesgo de estos problemas.
Los resultados más destacados, según señalan los autores en su artículo, son las "asociaciones robustas y dosis-dependientes entre la exposición prenatal a topiramato y valproato y los trastornos del neurodesarrollo". Asimismo, observaron un incremento del riesgo con múltiples combinaciones duales de tratamientos, incluso las que no contienen ninguno de estos dos compuestos.
Valproato y topiramato
El antiepiléptico más señalado por los estudios por su teratogenicidad es el valproato. En este estudio, su consumo multiplicó entre 2,4 y 5 veces el riesgo de problemas del neurodesarrollo. También se vio un incremento de estos problemas en las mujeres que únicamente tomaron el medicamento en el segundo y tercer trimestre, y no en el primero.
El estudio corrobora los riesgos del valproato en el neurodesarrollo de los niños. Además, ya se sabía que a dosis diarias de entre 750 mg y 800 mg al día eleva el riesgo de malformaciones congénitas.
El topiramato tampoco puede considerarse una alternativa segura. En este estudio, se observó un riesgo claro de problemas del neurodesarrollo a partir de los 100 mg diarios, lo que se suma al riesgo ya apuntado anteriormente de malformaciones.
El coordinador del Grupo de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología (SEN), Juan José Poza, destaca que es la primera vez que se apuntan riesgos del topiramato en cuanto a autismo y discapacidad intelectual. "Es un fármaco con un mal perfil cognitivo, que provoca en los pacientes que lo toman una alteración en la expresión del lenguaje y enlentecimiento intelectual, con lo que no es sorprendente que pueda provocar este tipo de trastornos en los niños que han estado expuestos en la época fetal".
Sin riesgos detectados
Por el contrario, lamotrigina y levetiracetam, tanto en monoterapia como en combinación, no aumentaron el riesgo trastornos del neurodesarrollo en comparación con los hijos de mujeres con epilepsia que no tomaron fármacos en el embarazo. Poza confirma que "son los fármacos que hasta ahora se consideran más seguros en el embarazo".
Tampoco se detectó un aumento del riesgo con gabapentina y pregabalina, que son anticonvulsivos que habitualmente se prescriben para indicaciones distintas a la epilepsia.
En el caso del clonazepam, la carbamazepina y la oxcarbazepina se vio una asociación con los trastornos del neurodesarrollo en comparación con la población general, sin embargo, no con los hijos de mujeres con epilepsia no tratadas con fármacos durante la gestación.
Terapias duales
Cuando no es posible controlar las crisis con monoterapia, es habitual recurrir a las combinaciones de dos fármacos. Sin embargo, las combinaciones de lamotrigina con valproato, lamotrigina/topiramato y también levetiracetam/carbamazepina o lamotrigina/oxcarbazepina se relacionaron con un incremento del riesgo de problemas del neurodesarrollo de la misma magnitud que el valproato.
"Resulta llamativo que las combinaciones de fármacos que en monoterapia no provocan estas alteraciones sí se relacionen con este riesgo", observa el neurólogo. Comprende que la explicación podría estar en el aumento de la carga farmacológica que suele asociarse al uso combinado de tratamientos.
Incertidumbres
Pese a sus riesgos teratogénicos, el ácido valproico no siempre se puede evitar: "Hay epilepsias generalizadas idiopáticas, que son las que tienen más riesgo en caso de crisis durante el embarazo, que no responden a otro fármaco que no sea el valproato". Por eso, explica, se intenta utilizar a la menor dosis posible, lo que reduce de forma notable el riesgo pero no lo elimina por completo.
Pese a sus riesgos teratogénicos, el valproato no siempre se puede evitar en el embarazo
Además, advierte, si bien el riesgo de malformaciones congénitas se ha vinculado a su uso en el primer trimestre, el de alteraciones en el neurodesarrollo en este último estudio también se ha visto en el segundo y el tercero.
Por razones éticas, la única forma de determinar la seguridad de los antiepilépticos en embarazadas es a través de registros como el nórdico, el británico, el europeo y el australiano. Periódicamente se publican datos que ayudan a la toma de decisiones. Poza confía en que los próximos estudios determinen el perfil de antiepilépticos que pueden sustituir al ácido valproico o el topiramato, como el acetato de eslicarbazepina, el perampanel y el brivaracetam. "Sobre todo el perampanel y el brivaracetam, que son fármacos que pueden ser útiles en epilepsias generalizas idiopáticas, pero necesitamos saber su seguridad"
Planificar el embarazo
"El mensaje de este estudio abunda en la práctica habitual, que es intentar limitar en lo posible el uso de fármacos, que muchas veces no se pueden retirar del todo, y en ese caso, intentar una monoterapia con la dosis más baja posible", sostiene el portavoz de la SEN.
Asimismo, resalta la importancia de la planificación del embarazo, "al menos un año antes, para que con tiempo se pueda ajustar la medicación". Una vez la mujer queda embarazada, habrá que continuar midiendo los niveles de los medicamentos y ajustando dosis para evitar las crisis. "Tanto por el aumento de volumen como por los cambios metabólicos que lleva aparejado el embarazo los niveles sanguíneos de los fármacos caen si no se ajusta la dosis, y eso es muy variable de una mujer a otra e incluso en una misma mujer, de un embarazo a otro".
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