GRIN2Anull: la primera causa genética de trastornos mentales aislados con posible tratamiento personalizado

Los factores genéticos raros han demostrado contribuir de manera significativa a las enfermedades mentales, pero hasta la fecha no se ha descrito un tratamiento de precisión para estos trastornos. Recientemente se identificó que las variantes raras en GRIN2A, que codifica la subunidad GluN2A del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), aumentan sustancialmente el riesgo de esquizofrenia. Este estudio se centró en determinar la prevalencia de trastornos mentales entre individuos con trastornos relacionados con GRIN2A, investigando los síntomas psiquiátricos en 235 personas con variantes patogénicas en GRIN2A que ya estaban inscritas en nuestro registro global de GRIN.

Se observó que los variante nulas de GRIN2A (GRIN2Anull) estaban significativamente asociadas con un amplio espectro de trastornos mentales, incluida la esquizofrenia, en comparación con una cohorte poblacional longitudinal (FinRegistry), así como con variantes de cambio de sentido (GRIN2Amissense). En nuestra cohorte, los trastornos mentales relacionados con GRIN2Anull se manifestaron en la infancia o adolescencia tempranas, considerablemente antes que el promedio de aparición en adultos en la población general. En el 68% de los casos de epilepsia coincidente con trastornos mentales, los trastornos mentales se iniciaron después del cese de la epilepsia, y se observó que la edad de cese de la epilepsia correlacionaba con la edad de aparición del trastorno mental.

Los fenotipos relacionados con GRIN2Anull también pueden manifestarse ocasionalmente como un trastorno mental aislado, como esquizofrenia o trastorno del ánimo, sin los síntomas específicos de GRIN2A, como discapacidad intelectual y/o epilepsia. Dado que se sabe que L-serina media efectos co-agonistas sobre el NMDAR, se administró L-serina a cuatro individuos con trastornos mentales relacionados con GRIN2Anull, y todos experimentaron mejoras en su fenotipo neuropsiquiátrico.

GRIN2Anull parece ser la primera causa monogénica de trastornos mentales de inicio temprano e incluso de trastornos mentales aislados, como la esquizofrenia de inicio temprano. La prueba genética debe considerarse en la evaluación diagnóstica de estos individuos para mejorar el diagnóstico y, potencialmente, ofrecer un tratamiento personalizado, ya que aumentar las concentraciones cerebrales de co-agonistas del NMDAR parece ser un enfoque prometedor de tratamiento de precisión que apunta con éxito a la señalización glutamatérgica deficiente en individuos con trastornos mentales debido a GRIN2Anull.

Resumen modificado por Cibermedicina

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