La reducción de la metilación de un ARN mensajero clave puede promover la migración de macrófagos al cerebro y mejorar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en un modelo de ratón, según un nuevo estudio publicado en la revista de acceso abierto 'PLOS Biology'.Los resultados de la investigación, realizada por Rui Zhang, de la Universidad Médica de la Fuerza Aérea en Xian (China), esclarecen una vía de entrada de células inmunitarias periféricas en el cerebro y pueden constituir una nueva diana para el tratamiento del Alzheimer.
Se presume que uno de los factores desencadenantes de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de placas proteínicas extracelulares de beta amiloide en el cerebro. Los niveles elevados de amiloide-beta en ratones provocan neurodegeneración y síntomas cognitivos que recuerdan a la enfermedad de Alzheimer humana, por lo que su reducción es uno de los principales objetivos en el desarrollo de nuevos tratamientos.
Una posible vía para eliminar la beta amiloide es la migración de células mieloides derivadas de la sangre al cerebro y su maduración en macrófagos que, junto con la microglía residente, pueden consumir la beta amiloide. Esa migración es un fenómeno complejo controlado por múltiples actores que interactúan, pero uno potencialmente importante es la metilación del ARN mensajero dentro de las células mieloides.
El tipo más común de metilación del ARNm, denominado m6A, lo lleva a cabo la enzima METTL3, por lo que los autores se preguntaron primero si la deficiencia de METTL3 en las células mieloides tenía algún efecto sobre la cognición en el modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Los ratones tratados obtuvieron mejores resultados en varias pruebas cognitivas, un efecto que pudo inhibirse al bloquear la migración de células mieloides al cerebro.
Los autores diluciaron un mecanismo complejo sobre cómo promovía la migración de células mieloides la disminución de la metilación del ARNm. Así, mediante el análisis de los patrones de expresión del ARNm y otras técnicas, demostraron que la depleción de METTL3 reducía la actividad de una proteína lectora clave de m6A, que reconoce los ARNm modificados con m6A y promueve su traducción en proteínas.
Esto condujo a una disminución de otra proteína, y eso inhibió la producción de otra proteína más, llamada ATAT1. La pérdida de ATAT1 redujo la unión de los grupos acetilo a los microtúbulos, y esa reducción, a su vez, promovió la migración de las células mieloides al cerebro, seguida de su maduración en macrófagos, una mayor eliminación de beta-amiloide y una mejora de la cognición en los ratones.
"Nuestros resultados sugieren que las modificaciones de m6A son dianas potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer -- concluyen los autores, al tiempo que señalan que aún queda mucho por explorar sobre esta vía en la enfermedad de Alzheimer--. Dado que la metilación del ARNm tiene un efecto fundamental en una amplia variedad de dianas posteriores, el desarrollo eficaz de fármacos dentro de esta vía puede requerir ir más allá para evitar efectos no deseados".
