La escasez de avances científicos importantes que conducen a tratamientos nuevos o mejorados, y la incapacidad para identificar biomarcadores válidos y reproducibles que mejoren el manejo clínico, ha producido una crisis de confianza en la validez de nuestras teorías patógenas y la reproducibilidad de nuestros hallazgos de investigación. Esta crisis, a su vez, ha impulsado cambios en los estándares de las metodologías de investigación y ha impulsado los llamamientos para la creación de repositorios de datos de acceso abierto y el registro previo de las hipótesis de investigación. Aunque deberíamos abarcar la creación de repositorios y registros, y la promesa de un mayor poder estadístico, reproducibilidad y generalización de los hallazgos de investigación que brindan, también debemos reconocer que solo ellos no son sustitutos del diseño adecuado para minimizar los confusos del estudio, y son sin garantía de fe en la validez de nuestras teorías patógenas, hallazgos y biomarcadores. Una forma, y tal vez la única manera segura, de saber que tenemos una comprensión válida de los procesos cerebrales y los mecanismos de las enfermedades en los estudios en humanos es mediante la manipulación experimental de variables y la predicción de sus efectos en las medidas de resultado y los biomarcadores.
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