Exploración de mecanismos epigenéticos y biomarcadores en pacientes con psicosis similar a la esquizofrenia de inicio muy tardío

Introducción

La psicosis de aparición muy tardía con características esquizofreniformes (VLOSLP) es una condición psiquiátrica que emerge en edades avanzadas y comparte manifestaciones clínicas con la esquizofrenia (SCZ) y con trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (AD).

Debido a la superposición sintomática, el diagnóstico diferencial entre estas patologías representa un desafío clínico. En este contexto, los biomarcadores epigenéticos basados en la metilación del ADN podrían ofrecer herramientas diagnósticas objetivas y precisas.

Este estudio tuvo como objetivo identificar patrones de metilación específicos de VLOSLP y desarrollar modelos diagnósticos que permitan discriminar entre VLOSLP, SCZ y AD.

Métodos

Se analizaron datos de microarreglos de metilación (n = 1, 218) de pacientes con SCZ y AD extraídos de la base de datos GEO. Además, se recolectaron muestras de sangre periférica de pacientes con VLOSLP y controles sanos emparejados por edad (n = 80) en el Centro de salud mental de Wuxi, donde se realizaron perfiles de metilación por microarreglos y validación mediante secuenciación con bisulfito.

Se emplearon análisis de metilación diferencial y enriquecimiento en términos de ontología génica (GO) para identificar loci candidatos. Posteriormente, se priorizaron sitios clave integrando datos de meQTL, patrones de desequilibrio de ligamiento (LD) y correlaciones de metilación sangre-cerebro.

Se utilizaron algoritmos de aprendizaje automático para construir modelos diagnósticos, cuya precisión se evaluó mediante el área bajo la curva (AUC).

Resultados

Los análisis revelaron firmas epigenéticas distintivas en pacientes con VLOSLP respecto a controles. Particularmente, el gen GNB5 presentó modificaciones epigenéticas compartidas entre SCZ, AD y VLOSLP, lo que sugiere mecanismos patogénicos comunes. Los modelos diagnósticos mostraron un desempeño excelente:

- El modelo AD vs. VLOSLP alcanzó un AUC de 1. 0 en el conjunto de entrenamiento y 0. 958 en el conjunto de prueba (IC 95%: 0. 875–1. 000).

- El modelo AD vs. SCZ mostró AUCs de 0. 995 y 0. 955, respectivamente.

- El modelo SCZ vs. VLOSLP logró discriminación perfecta (AUC = 1. 0) en ambos conjuntos.

Además, los análisis sugirieron la existencia de subtipos moleculares dentro del espectro VLOSLP.

Conclusión

Este estudio identifica alteraciones epigenéticas específicas en VLOSLP con potencial para ser utilizadas como biomarcadores diagnósticos moleculares.

Los resultados subrayan la utilidad clínica de los modelos basados en metilación del ADN en el diagnóstico diferencial de trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos en etapas tardías de la vida. Se recomienda validar estos hallazgos en cohortes independientes y de mayor tamaño para confirmar su aplicabilidad clínica.

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