Autor/autores:
Anthony W. Zoghbi , Ryan S. Dhindsa , Terry E. Goldberg ...(et.al)
La secuenciación de fenotipos extremos ha llevado a la identificación de variantes genéticas raras de alto impacto para muchos trastornos complejos, pero no se ha aplicado a estudios de esquizofrenia grave. Secuenciamos a 112 individuos con esquizofrenia severa, extremadamente resistente al tratamiento, 218 individuos con esquizofrenia típica y 4. 929 controles. Compar...
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La secuenciación de fenotipos extremos ha llevado a la identificación de variantes genéticas raras de alto impacto para muchos trastornos complejos, pero no se ha aplicado a estudios de esquizofrenia grave.
Secuenciamos a 112 individuos con esquizofrenia severa, extremadamente resistente al tratamiento, 218 individuos con esquizofrenia típica y 4. 929 controles. Comparamos la carga de variantes raras y dañinas con pérdida de sentido y pérdida de función entre la esquizofrenia severa y extremadamente resistente al tratamiento, la esquizofrenia típica y los controles de genes intolerantes a mutaciones.
Los individuos con esquizofrenia severa, extremadamente resistente al tratamiento tenían una alta carga de pérdida rara de función (razón de probabilidades, 1, 91; IC del 95%, 1, 39 a 2, 63; P = 7, 8 × 10 −5) y variantes de sentido erróneo dañinas en genes intolerantes (razón de posibilidades, 2, 90; IC del 95%, 2, 02 a 4, 15; P = 3, 2 × 10 −9 ).
Un total de 48, 2% de los individuos con esquizofrenia severa, extremadamente resistente al tratamiento portaban al menos una variante poco común y dañina de pérdida de sentido o pérdida de función en genes intolerantes en comparación con el 29, 8% de los individuos con esquizofrenia típica (odds ratio, 2, 18; IC del 95% , 1, 33 a 3, 60; P = 1, 6 × 10 −3 ) y el 25, 4% de los controles (razón de posibilidades, 2, 74; IC del 95%, 1, 85 a 4, 06; P = 2, 9 × 10 −7).
La restricción a genes previamente asociados con el riesgo de esquizofrenia fortaleció el enriquecimiento con un 8, 9% de los individuos con esquizofrenia severa y extremadamente resistente al tratamiento que tenían una variante de pérdida de sentido o función dañina en comparación con el 2, 3% de la esquizofrenia típica (razón de probabilidades, 5, 48; 95% IC, 1, 52 a 19, 74; P = 0, 02) y 1, 6% de los controles (razón de posibilidades, 5, 82; IC del 95%, 3, 00 a 11, 28; P = 2, 6 × 10 −8 ).
Estos resultados demuestran el poder de la selección de casos de fenotipos extremos en la genética psiquiátrica y un enfoque para aumentar los esfuerzos de descubrimiento de genes de la esquizofrenia.
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