Actualmente sabemos que numerosas enfermedades tienen una base genética; y muchas otras, si no es su base, al menos tienen un componente genético. La edición (modificación) específica de los genes a nuestro antojo, tanto para repararlos como para insertar segmentos de ADN con finalidad terapéutica, podría ser la panacea de la medicina. Sin embargo, la edición genética, postulada desde hace décadas, tenía muchos problemas técnicos: falta de especificidad sobre el segmento de ADN que se quería modificar, lentitud del procedimiento, riesgo de dañar el resto del ADN, etcétera. Esto era así hasta que Francisco Juan Martínez Mojica (Francis Mojica para sus allegados) descubrió el CRISPR hace apenas una década.
Francisco Mojica, Profesor Titular de Microbiología en el Departamento de Fisiología, Genética y Microbiología de la Universidad de Alicante es, posiblemente, el científico español de mayor trascendencia internacional en el área de la biomedicina. Tras licenciarse en Biología en Valencia y alcanzar el doctorado en Alicante, Francisco Mojica pasó por París, Utah y Oxford. El principal hallazgo del científico español ha sido descubrir el CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), un sistema de inmunidad adaptativa de los procariotas (bacterias y arqueas), adquirido para defenderse de las infecciones víricas. El CRISPR son secuencias de ADN bacteriano con fragmentos del ADN de los virus que han atacado a las bacterias. Mojica ha descubierto que las bacterias tienen un sistema inmune propio adaptativo. Coloquialmente podríamos decir que a través del CRISPR las bacterias se vacunan frente a los virus.
¿Por qué es tan relevante este descubrimiento, considerado uno de los mayores avances en biología del siglo XXI? Durante más de 20 años, el CRISPR tuvo interés solo para determinados especialistas, sobre todo microbiólogos moleculares, que trataban de comprender las propiedades de este mecanismo de defensa procariota. Sin embargo, en 2012 se descubrió el potencial de los sistemas CRISPR como herramienta de edición del genoma, con una capacidad excepcional para desencadenar modificaciones genéticas específicas aplicables a prácticamente cualquier organismo. A principios de 2013 se demostró que con esta herramienta se puede modificar eficientemente también el genoma de mamíferos de forma muy específica.
¿Cómo se realiza la edición genética a través del CRISPR? El proceso comienza con la ruptura del ADN en un sitio determinado mediante unas nucleasas (Cas9) diseñadas específicamente. El CRISPR-Cas9 sigue la lógica de otras nucleasas editoras del genoma, con la diferencia de utilizar moléculas de ARN cortas (no dominios de proteínas) que sirven de guía para detectar las roturas de la doble cadena producidas por las nucleasas. El CRISPR-Cas9 requiere, por tanto, de un ARN guía unido a la nucleasa, formando con ella un complejo de ribonucleoproteína (RNP) en las células. Este complejo rompe el genoma en los sitios especificados por el ARN guía. Tras meter la tijeraa los genes, se pone en marcha la reparación del ADN. En este proceso de reparación/edición se puede introducir nuevo material genético, modificar genes, activarlos o inactivarlos. El CRISPR-Cas9 corta, repara y edita el ADN en casi cualquier tipo de célula.
Los primeros vectores utilizados fueron plasmídicos y virales, pero la mayoría de las aplicaciones CRISPR actuales derivan del Streptococcus pyogenesy se están caracterizando sistemas CRISPR de otros procariotas. Nuevos enfoques usan Cas9 recombinante con ARN guía sintético, introduciéndolo directamente como un complejo RNP en las células, lo que permite un inicio más rápido y una acción más específica en la diana genética. Esto permite, además, usar ARN guía químicamente modificado (con lipofección o electroporación) con mayor estabilidad de las nucleasas, reduciendo así el riesgo de desencadenar una respuesta inmune innata en la célula huésped.
Gracias a que Francisco Mojica ha descubierto el CRISPR, se pueden “editar genes como editamos palabras en Word”, tal y como señala Lluis Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología, ya que se trata de un sistema más sencillo, rápido y eficaz que los utilizados hasta ahora. El CRISPR-Cas9 ha revolucionado la edición genética porque es una herramienta programable de edición con las ventajas añadidas de ser accesible (fácilmente disponible), seguro por su especificidad, y eficiente, porque acelera el progreso de edición hasta dotarlo de un enorme potencial terapéutico.
El sistema CRISPR-Cas9 tiene numerosas aplicaciones, tanto en investigación básica como en biotecnología y, por supuesto, en terapia genética. A largo plazo, brinda la oportunidad de curar enfermedades causadas por mutaciones genéticas, y sus aplicaciones se están expandiendo a un ritmo vertiginoso, revolucionando el enfoque de la patología humana. Se están realizando, por ejemplo, estudios sobre distrofia muscular, en patologías cardiovasculares y se está usando la edición genética como alternativa al uso de células madre embrionarias. El CRISPR se está empleando, además de en edición genética, para activar e inhibir la expresión génica y para rastrear la ubicación de determinados genes.
Pero no todo es tan sencillo. El CRISPR-Cas9 está en plena evolución y aún está por demostrarse cómo funciona en la práctica clínica, y sigue existiendo el temor a que afecte a genes no específicos o a líneas germinales. En cualquier caso, dentro de unos años el sistema CRISPR-Cas9 formará parte del vocabulario médico cotidiano y nada de esto hubiera sido posible sin las aportaciones de Francisco Mojica. En palabras de Lluis Montoliu: “Si alguna vez tuvimos un científico en España cerca de ser candidato a un premio Nobel, ese es Francis Mojica”. Para que esto suceda, es necesario que la Academia Sueca tenga en cuenta todo el proceso de investigación (incluida la investigación básica realizada por Francisco Mojica), no sólo el final del proceso.
