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Mediante un nuevo enfoque centrado en familias raras gravemente afectadas por el autismo, un equipo de investigadores dirigido por la Universidad Johns Hopkins, en Estados Unidos, ha identificado una nueva causa genética de la enfermedad. La variante genética rara ofrece importantes conocimientos sobre las causas profundas del autismo, dicen los autores, y sugieren que su sistema no convencional puede emplearse para identificar otras causas genéticas del autismo y trastornos genéticos complejos.En los últimos años, la caída del coste de las pruebas genéticas, junto con nuevos y potentes medios de almacenamiento y análisis de grandes cantidades de datos, han dado paso a la era de los estudios de asociación y secuenciación genómica. Estos análisis suelen comparar los datos de secuenciación genética de miles de personas con y sin una determinada enfermedad para rastrear las ubicaciones de las variantes genéticas que contribuyen a la enfermedad.
Aunque los estudios de asociación genómica han vinculado muchos genes a enfermedades particulares, sus resultados han fracasado hasta el momento a la hora de llevar a pruebas genéticas predictivas para enfermedades comunes, como el Alzheimer, el autismo o la esquizofrenia
"En genética, todos creemos que hay que secuenciar interminablemente antes de poder encontrar nada --afirma Aravinda Chakravarti, profesor de Medicina Genética en la Escuela de Medicina del Instituto McKusick-Nathans de la Universidad Johns Hopkins, en Estados Unidos--. Creo que a quién se secuencia es tan importante --si no más-- que cuántas personas están secuenciadas"
Con esa idea, Chakravarti y sus colaboradores identificaron a familias en las que más de una mujer tenía el trastorno del espectro autista, una enfermedad descrita por primera vez en la Universidad Johns Hopkins en 1943. Por razones que no se entienden, las niñas poseen muchas menos probabilidades que los niños de padecer autismo, pero cuando las niñas tienen la enfermedad, sus síntomas suelen ser graves. Chakravarti razona que las mujeres con autismo, sobre todo las que poseen un pariente cercano que también se ve afectado, deben ser portadoras de variantes genéticas muy potentes para la enfermedad, y se dispusieron a investigar cuáles eran.
Hasta ahora al hablar de autismo hablamos de una combinación de factores biológicos y ambientales (fundamentalmente intrauterinos) que dan lugar a un desarrollo del sistema nervioso central anómalo, con alteraciones en la comunicación sináptica y en la conformación de los microcircuitos cerebrales.
Así, se producen alteraciones a varios niveles cerebrales (molecular, celular, de circuitos neurales), que llevan a un mal funcionamiento cerebral, con algunas alteraciones estructurales (p. ej. alteraciones en las minicolumnas de la corteza) y otras funcionales (p. ej. estados alterados de modulación molecular). Raramente hay alteraciones en la secuencia de un gen único dando lugar al autismo.
LA INVESTIGACIÓN BUSCA NUEVAS TERAPIAS PARA EL AUTISMO
El equipo de investigación comparó las secuencias de genes de los miembros autistas de 13 de estas familias a las secuencias génicas de personas de una base de datos pública. Así, encontraron cuatro posibles genes causantes y se centraron en uno, CTNND2, porque estaba en una región del genoma que se sabe que está vinculada con otra discapacidad intelectual.
Cuando se estudiaron los efectos del gen en el pez cebra, los ratones y los cerebros de cadáveres humanos, se vio que la proteína que secreta afecta a cómo se regulan muchos otros genes. La proteína CTNND2 se encuentra en niveles mucho más altos en los cerebros fetales que en cerebros adultos u otros tejidos, según Chakravarti, por lo que probablemente juega un papel clave en el desarrollo del cerebro
Específicamente, las mutaciones en CNNTD2 interrumpen las conexiones llamadas sinapsis que se forman entre las células cerebrales. "Esto es consistente con los hallazgos recientes de que muchas mutaciones genéticas asociadas con el autismo están involucradas en el desarrollo de la sinapsis --dice el investigador Richard Huganir, director del Departamento de Neurociencia Solomon H. Snyder--. Los resultados de este estudio se suman a la evidencia de que la función sináptica anormal puede subyacer a los defectos cognitivos en el autismo"-
Aunque las variantes que causan autismo en CTNND2 son muy raras, señala Chakravarti, el hallazgo, que se detalla en un artículo en la edición del 2 de abril de la revista 'Nature', ofrece una ventana a la biología general del autismo. "Para diseñar nuevas terapias, primero tenemos que entender bien cómo se produce la enfermedad. La genética es una manera fundamental de conseguirlo", afirma.
El equipo de investigación de Chakravarti está trabajando ahora para encontrar las funciones de los otros tres genes identificados como posiblemente asociados con el autismo y planean usar el mismo principio para buscar genes de enfermedades en los futuros estudios de cien familias similares afectadas por el autismo, así como otras patologías.
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