Resumen
Fundamentos:
La modulación central de la serotonina y de dopamina subyace en la eficacia para una variedad de terapias psiquiátricas. El ITI-007 es un nuevo fármaco en desarrollo para el tratamiento de la esquizofrenia, los trastornos del estado de ánimo y otros trastornos neuropsiquiátricos.
Objetivos:
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El propósito de este estudio fue determinar la ocupación cerebral del ITI-007 en los receptores 5-HT2A de serotonina, en los receptores D2 de dopamina y en los transportadores de serotonina utilizando la tomografía por emisión de positrones (TEP) en 16 voluntarios sanos.
Metodología:
Se utilizaron Carbono-11-MDL100907, carbono-11-racloprida y carbono-11-3-amino-4-(2-dimetilaminometil-fenilsulfanil)-benzonitrilo) (carbono-11-DASB) como radiotrazadores para obtener imágenes de los receptores 5-HT2A, de los receptores D2 y de los transportadores de serotonina, respectivamente. Las regiones cerebrales de interés se esbozaron mediante tomografía por resonancia magnética (TRM), con el cerebelo como región de referencia. Los potenciales de unión se estimaron ajustando un modelo simplificado de tejido de referencia a las curvas de medición de la actividad del tejido relacionado con el tiempo. La ocupación objetivo se expresó como porcentaje de cambio en los potenciales de unión antes y después de la administración del ITI-007.
Resultados:
El ITI-007 por vía oral (10-40 mg) fue seguro y bien tolerado. El ITI-007 entró rápidamente en el cerebro con una ocupación de larga duración y relacionada con la dosis. El ITI-007 (10 mg) demostró una alta ocupación (>80%) de los receptores 5-HT2A corticales y una baja ocupación (~12%) de receptores D2 estriatales. La ocupación del receptor D2 aumentó con la dosis y se correlacionó significativamente con las concentraciones plasmáticas (r2=0,68, p=0,002). El ITI-007 (40 mg) dio lugar a un pico en la ocupación de hasta el 39% de los receptores D2 estriatales y el 33% de los transportadores de serotonina del cuerpo estriado.
Conclusiones:
Los resultados proporcionan evidencia de un mecanismo central de acción a través de las vías dopaminérgicas y serotoninérgicas para el ITI-007 en el cerebro humano vivo e información valiosa para ayudar en la selección de dosis para futuros ensayos clínicos.
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