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El incremento de la expresión de la enzima responsable para ese cambio dentro de las subunidades GluA2 de los receptores AMPA, que reciben los impulsos nerviosos llevados por el neurotransmisor glutamato, redujo la búsqueda de cocaína en animales a los que se les permitió autoadministrarse la droga, durante experimentos realizados por el citado equipo.
El equipo de Ghazaleh Sadri-Vakili, directora del Laboratorio de NeuroEpigenética en el Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas adscrito al Hospital General de Massachusetts, ha identificado por tanto un blanco potencial al que dirigir nuevas terapias para tratar la adicción a la cocaína.
Los receptores AMPA constan de cuatro subunidades que pueden ser de cuatro tipos diferentes (desde el GluA1 hasta el GluA4), y su implicación en la adicción a la cocaína ya había sido previamente descrita por R. Christopher Pierce, coautor del nuevo estudio. La subunidad GluA2 determina si el receptor es permeable al calcio, que mejoraría la intensidad de las señales transmitidas a través del receptor.
En el cerebro adulto normal, el 99 por ciento de las subunidades GluA2 han sido editadas en la etapa de procesamiento del ARN en una forma que convierte al receptor en impermeable al calcio, y las alteraciones en la edición de la GluA2 que crean un receptor permeable al calcio han sido asociadas con trastornos como la depresión, la epilepsia y la esclerosis lateral amiotrófica. Dado que la exposición crónica a la cocaína produce cambios importantes en la transmisión del glutamato en el cerebro (incluyendo el núcleo accumbens, una estructura en las profundidades del cerebro de la cual se sabe que está implicada en la adicción y en la recompensa), el equipo de científicos investigó la relación de la edición de la GluA2 dentro del núcleo accumbens con la búsqueda de cocaína en el modelo animal.
Heath Schmidt, miembro del equipo de investigación, permitió primero a un grupo de ratas que se autoadministrase cocaína durante 21 días, y después les impidió el acceso a la misma durante una semana. El examen de los cerebros de los animales después de 7 días de abstinencia encontró que los niveles dentro del núcleo accumbens, tanto de la subunidad GluA2 editada como de la enzima responsable de la edición, se habían reducido, en comparación con los cerebros de los animales no expuestos a la cocaína. Estos hallazgos sugieren que la activación de los receptores AMPA que contienen GluA2 no editada podría potencialmente estimular las ansias de consumir cocaína.
En un grupo diferente de animales, los investigadores encontraron que inducir en el núcleo accumbens la sobreexpresión de la enzima de edición, llamada ADAR2, incrementaba la presencia de la GluA2 editada en el receptor AMPA y además reducía la reanudación de la búsqueda de cocaína en animales habituados a los que se les volvió a dar acceso a la droga después de 7 días de abstinencia.
Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que los receptores AMPA permeables al calcio que contienen subunidades no editadas de GluA2 contribuyen a las ansias de consumir cocaína, y que reparar la edición defectuosa de GluA2, posiblemente mediante la regulación de la expresión de ADAR2, podría ser una estrategia de tratamiento contra la adicción a la cocaína.
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