Última actualización web: 22/07/2019

JHU-083 bloquea selectivamente la actividad de la glutaminasa en las células CD11b + del cerebro y previene las conductas asociadas a la depresión inducidas por el estrés crónico de la derrota social

Artículo | Depresión | 30/03/2019

  • Autor(es): Xiaolei Zhu, Michael T. Nedelcovych, Ajit G. Thomas
  • Título original: JHU-083 selectively blocks glutaminase activity in brain CD11b+ cells and prevents depression-associated behaviors induced by chronic social defeat stress
  • Fuente: Neuropsychopharmacology
  • Referencia: VOL 44- Pags. 683-694
RESUMEN

Hay una serie de tratamientos clínicamente eficaces para las enfermedades psiquiátricas asociadas con el estrés, incluido el trastorno depresivo mayor (TDM). No obstante, muchos pacientes muestran resistencia a las intervenciones de primera línea que requieren intervenciones nuevas basadas en mecanismos patológicos. La evidencia acumulada implica una señalización de glutamato alterada en la fisiopatología del TDM, lo que sugiere que la modulación de las cascadas de señalización de glutamato puede ofrecer un nuevo potencial terapéutico. Aquí informamos que JHU-083, nuestro profármaco recientemente desarrollado del inhibidor de la glutaminasa 6-diazo-5-oxo-l-norleucina (DON) mejora la evitación social y las conductas similares a la anhedonia en ratones sometidos a estrés crónico de derrota social (CSDS). JHU-083 normalizó los aumentos inducidos por CSDS en la actividad de glutaminasa específicamente en células CD11b + enriquecidas con microglia aisladas de la corteza prefrontal y el hipocampo. El tratamiento con JHU-083 también revierte la activación inflamatoria inducida por CSDS de las células CD11b +. Estos resultados apoyan la importancia de la señalización de glutamato alterada en las anomalías de comportamiento observadas en el modelo CSDS, e identifican la glutaminasa en células CD11b + enriquecidas con microglia como un objetivo farmacoterapéutico implicado en la fisiopatología de las condiciones psiquiátricas asociadas con el estrés, como TDM.

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ABSTRACT

There are a number of clinically effective treatments for stress-associated psychiatric diseases, including major depressive disorder (MDD). Nonetheless, many patients exhibit resistance to first-line interventions calling for novel interventions based on pathological mechanisms. Accumulating evidence implicates altered glutamate signaling in MDD pathophysiology, suggesting that modulation of glutamate signaling cascades may offer novel therapeutic potential. Here we report that JHU-083, our recently developed prodrug of the glutaminase inhibitor 6-diazo-5-oxo-l-norleucine (DON) ameliorates social avoidance and anhedonia-like behaviors in mice subjected to chronic social defeat stress (CSDS). JHU-083 normalized CSDS-induced increases in glutaminase activity specifically in microglia-enriched CD11b+ cells isolated from the prefrontal cortex and hippocampus. JHU-083 treatment also reverses the CSDS-induced inflammatory activation of CD11b+ cells. These results support the importance of altered glutamate signaling in the behavioral abnormalities observed in the CSDS model, and identify glutaminase in microglia-enriched CD11b+ cells as a pharmacotherapeutic target implicated in the pathophysiology of stress-associated psychiatric conditions such as MDD.


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