Hace cuatro años un grupo de investigadores encontró a una mujer que podría tener la llave contra la demencia más común en el mundo, el alzhéimer. Aquella huella genética se suma ahora a otra que han hallado en un hombre de 67 años y que servirá como nueva pista con la enfermedad que afecta a más de 38 millones de personas en todo el mundo.
En esta ocasión, la pieza del puzle que porta el hombre está en el gen RELN, H3447R (denominado Reelin-Colbos por el estudio de investigación de biomarcadores de Colombia-Boston), que codifica la proteína de señalización reelina, clave en las principales alteraciones cognitivas y bioquímicas de las demencias relacionadas con la proteína tau. En el caso de la mujer, el misterio se está en una mutación rara en el gen APOE3, uno de los responsables del desarrollo de la neurodegeneración, que actúa como freno frente a la aparición de los síntomas asociados con la enfermedad de Alzheimer.
"Hemos caracterizado el segundo caso del mundo en el que hemos comprobado la resiliencia frente la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (ADAD)", explican los autores en Nature. El equipo de investigación que ha dado con el varón y la nueva mutación es el mismo que encontró a la mujer.
El grupo multidisciplinar de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard, Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf y el Grupo de Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia en Medellín (Colombia) llevan décadas resolviendo el rompecabezas de las mutaciones genéticas que causan Alzheimer entre los habitantes emparentados en una región rural de Antioquía y que provocan la aparición de síntomas a edades muy tempranas.
Para poner en contexto ambos casos, Joseph F. Arboleda-Velasquez, uno de los autores y profesor asociado Facultad de Medicina de Harvard, explica a El Mundo que "si en la mujer protegida la mutación estaba en el gen APOE, ahora en el varón la mutación se encuentra en el gen Reelin". Y continúa aportando detalles de las diferencias en cada caso.
"En ella, la mutación de APOE se denominó Christchurch, las pruebas mostraban un cerebro que tenía muchas placas de amiloide, pero poca acumulación de tau, otra proteína que también resulta importante para en el alzhéimer. En el hombre se ha observado, además, una elevada presencia de ambas proteínas, tanto amiloide como tau, lo cual indica que es posible estar protegido incluso cuando la patología clínica de alzhéimer es alta".La ADAD es una forma hereditaria rara de la demencia y que está más comúnmente causada por mutaciones específicas en el gen PSEN1-E280A que codifica la proteína transmembrana presenilina 1.
"Se caracteriza por la aparición temprana de deterioro cognitivo, como déficits de memoria, a una edad temprana, típicamente a los 40-50 años de edad", explican los investigadores. En la publicación se pone en contexto la situación del hombre frente a la de su hermana que sí que desarrolló la sintomatología clínica del alzhéimer y terminó falleciendo a los 73 años, con un cúmulo de patologías asociadas, tras iniciar la demencia a los 61 años. Ambos compartían la mutación PSEN1-E280A con la variante Reelin.
Ella también presentó un retraso en la edad de inicio del deterioro cognitivo, aunque con una protección menor en comparación con su hermano y una enfermedad en etapa terminal prolongada. "La hermana tenía antecedentes de una lesión grave en la cabeza, que requirió cirugía reconstructiva, así como antecedentes de depresión e hipotiroidismo. Estos factores pueden haber tenido un impacto en su perfil clínico y deben tenerse en cuenta al evaluar su fenotipo", puntualizan en las conclusiones los autores.
Los investigadores explican que compararon al varón con la mujer, los dos con ADAD tardía. "Ambas personas mostraron una patología amiloide generalizada y considerable en el cerebro, que es un sello patológico de la enfermedad de Alzheimer". Y apuntan las diferencias encontradas: "Sin embargo, hubo una agregación limitada de tau (una proteína estabilizadora de microtúbulos en el cerebro) en la corteza entorrinal, una región del cerebro que se ve afectada característicamente en las primeras etapas clínicas de la enfermedad de Alzheimer".
Para verificar qué sucedía los autores realizaron la secuenciación genética y encontraron que el varón albergaba un tipo diferente de mutación: una nueva variante rara de RELN (H3447R denominada Reelin-COLBOS).
Los investigadores detallan los complejos procesos que sirven para explicar la resistencia al desarrollo de las manifestaciones de la neurodegeneración que "esta mutación da como resultado un ligando RELN, una molécula de unión, que puede ser más eficaz para limitar la agregación de tau, pero para lo que se necesita más investigación". Las proteínas APOE y Reelina involucradas en la protección de estos individuos funcionan como ligandos de receptores celulares comunes y los autores apuntan que esto podría sugerir un mecanismo común para la resistencia al Alzheimer. ¿Cómo se podría saber si uno tiene estos genes del alzhéimer? Con estos descubrimientos cabe especular si habrá más personas que cumplan estos rasgos y si habría posibilidad de plantear cribado para encontrarlas. "Mientras que sí resulta sencillo realmente llevar a cabo los estudios genéticos para buscar la variante, sin embargo, estamos ante una mutación muy rara. Por lo que lo más seguro es que se encontrará en pocos pacientes", lamenta Arboleda-Velasquez. Pese a ello, el investigador de Harvard subraya la participación de la comunidad estudiada. "Es importante reconocer la contribución de los pacientes que con mucho sacrificio participan de los estudios clínicos y genéticos. Ellos son los héroes de este descubrimiento".
En 2019, el caso de la mujer vio la luz en Nature Medicine tras una investigación sobre 1.200 individuos colombianos con una mutación específica en el gen de la proteína presenilina 1 (PSEN1). Estas personas cuentan con la predisposición a desarrollar este trastorno, ADAD, y casi siempre experimentan problemas cognitivos y demencia a una edad inusualmente joven. En ambos casos, se esperó al paso del tiempo para comprobar que los individuos no desarrollaban las manifestaciones de la neurodegeneración.
"La variante genética fue identificada hace varios años en este paciente, pero llevo tiempo realizar los estudios genéticos y moleculares para confirmar su función en el proceso de protección", apunta Arboleda-Velasquez. En Colombia, el Grupo de Neurociencias de Antioquia adscrito a la Faculta de Medicina de la Universidad de Antioquía, ha identificado ya 11 variantes genéticas en el PSEN1; de las cuales, la variante genética PSEN1-E280A está presente en cerca de 6.000 personas distribuidas en 25 familias, con origen en diferentes municipios de Antioquia, por este motivo, es conocida como la "mutación paisa". Este es el grupo poblacional más grande del mundo con enfermedad de Alzheimer hereditaria.Una puerta a nuevas terapias contra el alzhéimer Si bien en los últimos tiempos llegan buenas noticias en el tratamiento del alzhéimer, la caracterización de estas nuevas pistas genéticas puede suponer opciones a corto plazo.
"Cada uno de estos pacientes abre la puerta a varias terapias. Estamos avanzando en el anticuerpo inspirado en el caso de Christchurch y también tenemos progresos en los abordajes inspiradas en el caso de Reelin", detalla Arboleda-Velasquez. En la actualidad, en EEUU ya está disponible Lecanemab para los pacientes. Se trata de un anticuerpo monoclonal desarrollado por la compañía japonesa Eisai y la estadounidense Biogen indicado para los pacientes que están en las etapas más tempranas de la enfermedad. El fármaco ha logrado reducir la tasa de deterioro cognitivo temprano en un 27% en comparación con un placebo.
