El bloqueo de CD22 restaura la fagocitosis microglial homeostática en cerebros envejecidos

La microglia mantiene la homeostasis en el sistema nervioso central a través de la eliminación fagocítica de los agregados de proteínas y los desechos celulares.

Esta función se deteriora durante el envejecimiento y la enfermedad neurodegenerativa, concomitante con el deterioro cognitivo. Sin embargo, los mecanismos de la función homeostática microglial alterada y los efectos cognitivos de restaurar esta función siguen siendo desconocidos.

Combinamos las pantallas knockout de CRISPR-Cas con el análisis de secuenciación de ARN para descubrir modificadores genéticos relacionados con la edad de la fagocitosis microglial. Estas pantallas identificaron el CD22, un receptor canónico de células B, como un regulador negativo de la fagocitosis que se regula al alza en microglia envejecida. CD22 media el efecto antifagocítico del ácido siálico α2, y la inhibición de CD22 promueve la eliminación de restos de mielina, oligómeros de amiloide β y fibrillas de α-sinucleína in vivo.

El suministro a largo plazo al sistema nervioso central de un anticuerpo que bloquea la función de CD22 reprograma la microglia hacia un estado transcripcional homeostático y mejora la función cognitiva en ratones de edad avanzada. Estos hallazgos aclaran un mecanismo de deterioro microglial relacionado con la edad y una estrategia para restaurar la homeostasis en el cerebro envejecido.

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