Ser portador de una copia de la variante del gen APOE4 multiplica por tres el riesgo de padecer Alzheimer y por diez si se tienen dos copias, pero se desconocen las razones y lo que se puede hacer para ayudar a estos pacientes. Un nuevo estudio publicado en la revista 'Nature' han comprobado que el APOE4 debilita la mielina que protege las conexiones cerebrales.
El nuevo estudio combina pruebas de cerebros humanos postmortem, cultivos de células cerebrales humanas en laboratorio y ratones modelo de Alzheimer para demostrar que cuando las personas tienen una o dos copias de APOE4, en lugar de la versión APOE3, más común y de riesgo neutro, las células denominadas oligodendrocitos gestionan mal el colesterol, no pudiendo transportar la molécula de grasa para envolver el largo "cableado" de los axones en forma de vid que las neuronas proyectan para hacer las conexiones del circuito cerebral.
La deficiencia de este aislamiento graso, llamado mielina, puede contribuir de forma significativa a la patología y los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, ya que sin una mielinización adecuada, las comunicaciones entre las neuronas se degradan.
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Estudios recientes del grupo de investigación del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, dirigido por el profesor de Picower Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y de la Iniciativa para el Envejecimiento del Cerebro en el MIT, han descubierto distintas formas en que APOE4 altera la forma en que las moléculas de grasa, o lípidos, son manejadas por tipos de células cerebrales clave, como las neuronas, los astrocitos y la microglía.
Tanto en el nuevo estudio como en los anteriores, el equipo ha identificado compuestos que parecen corregir estos diferentes problemas en el laboratorio, dando lugar a posibles estrategias de tratamiento de base farmacéutica.
El nuevo estudio amplía ese trabajo no sólo al descubrir cómo la APOE4 perturba la mielinización, sino también al proporcionar el primer análisis sistemático de los principales tipos de células cerebrales utilizando la secuenciación de ARN de núcleo único (snRNAseq) para comparar cómo difiere la expresión génica en las personas con APOE4 en comparación con la APOE3.
"Este trabajo muestra muy claramente, a partir de la snRNAseq de cerebros humanos postmortem y de forma específica para cada genotipo, que la APOE4 influye en diferentes tipos de células cerebrales de forma muy distinta --afirma Tsai, miembro de la facultad de Ciencias Cognitivas y del Cerebro del MIT--. Vemos la convergencia del metabolismo de los lípidos que se altera, pero cuando se examina con más detalle el tipo de vías de los lípidos que se alteran en los distintos tipos de células cerebrales, todas son diferentes".
"Creo que la desregulación de los lípidos podría ser esta biología fundamental que subyace a gran parte de la patología que observamos", añade.
Las muestras de cerebro humano postmortem procedían del Estudio de Órdenes Religiosas y del Proyecto Rush de Memoria y Envejecimiento. Los resultados de snRNAseq del equipo, un conjunto de datos que la estudiante de postgrado Djuna Von Maydell ha puesto a disposición del público, abarcan más de 160.000 células individuales de 11 tipos diferentes de la corteza prefrontal de 32 personas: 12 con dos copias de APOE3, 12 con una copia de cada APOE3 y APOE4, y ocho con dos copias de APOE4.
Algunos resultados reflejaban la patología conocida del Alzheimer, pero otros patrones eran novedosos. Uno de ellos, en particular, mostró que los oligodendrocitos portadores de APOE4 presentaban una mayor expresión de genes de síntesis de colesterol e interrupciones en el transporte de colesterol.
Cuanto más copias de APOE4 tuvieran las personas, mayor sería el efecto. Esto fue especialmente interesante teniendo en cuenta los resultados de un análisis previo realizado por los laboratorios de Tsai y del coautor Manolis Kellis, profesor de informática en el MIT, en 2019 que vinculaba la enfermedad de Alzheimer con una menor expresión de genes de mielinización entre los oligodendrocitos.
Utilizando una serie de técnicas para observar directamente el tejido, el equipo vio que en los cerebros APOE4, se acumulaban cantidades aberrantes de colesterol dentro de los cuerpos celulares, especialmente de los oligodendrocitos, pero era relativamente escaso alrededor de los axones neuronales.
Para entender por qué, el equipo utilizó células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes para crear cultivos de células de laboratorio de oligodendrocitos diseñados para diferenciarse sólo por si tenían APOE4 o APOE3.
De nuevo, las células APOE4 mostraron importantes alteraciones lipídicas. Más tarde, cuando se co-cultivaron con neuronas, los oligodendrocitos APOE4 no consiguieron mielinizar las neuronas tan bien como las células APO3, independientemente de si las neuronas llevaban APOE4 o APOE3. El equipo también observó que en los cerebros post-mortem había menos mielinización en los portadores de APOE4 que en los de APOE3.
Deseoso de encontrar una posible intervención, el equipo se centró en los fármacos que afectan al colesterol, incluidas las estatinas (que suprimen la síntesis) y la ciclodextrina, que ayuda al transporte del colesterol.
Las estatinas no ayudaron, pero la aplicación de ciclodextrina a oligodendrocitos APOE4 cultivados en una placa redujo la acumulación de colesterol dentro de las células y mejoró la mielinización en cocultivos con neuronas. Además, también tuvo estos efectos en ratones APOE4.
Por último, el equipo trató a algunos ratones APOE4 con ciclodextrina y dejó a otros sin tratar, y los sometió a todos a dos pruebas de memoria diferentes. Los ratones tratados con ciclodextrina realizaron ambas pruebas significativamente mejor, lo que sugiere una asociación entre la mejora de la mielinización y la mejora de la cognición.
Tsai afirma que está surgiendo un panorama claro en el que intervenir para corregir desregulaciones lipídicas específicas por tipo de célula podría ayudar potencialmente a contrarrestar las contribuciones de APOE4 a la patología del Alzheimer.
"Es alentador que hayamos visto una forma de rescatar la función de los oligodendrocitos y la mielinización en modelos de laboratorio y de ratón --subraya--. Pero además de los oligodendrocitos, puede que también necesitemos encontrar formas clínicamente eficaces de cuidar la microglía, los astrocitos y la vasculatura para combatir realmente la enfermedad".
