El origen de la generación de pulsos de GnRH: un enfoque integrador matemático-experimental

La fertilidad depende en gran medida del generador de impulsos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), una construcción neural compuesta de neuronas hipotalámicas que coexpresan kisspeptina, neurokoinina-B y dinorfina.

Aquí, usando modelos matemáticos y optogenética in vivo, revelamos por primera vez cómo esta construcción neural inicia y sostiene la frecuencia ultradiana apropiada esencial para la reproducción.

Impulsado por el modelo matemático, mostramos experimentalmente usando ratones en celo hembra que la liberación pulsátil robusta de la hormona luteinizante, un proxy para la GnRH, emerge abruptamente a medida que aumentamos la actividad basal de la red neuronal usando estimulación optogenética continua de baja frecuencia. Un aumento adicional en la actividad basal aumenta notablemente la frecuencia del pulso y eventualmente conduce a la terminación del pulso.

Las predicciones adicionales del modelo de que la dinámica pulsátil emerge de interacciones de retroalimentación positivas y negativas no lineales mediadas a través de la señalización de neuroquinina-B y dinorfina, respectivamente, se confirman neurofarmacológicamente.

Nuestros resultados arrojan luz sobre el generador de impulsos de GnRH, elusivo por mucho tiempo, que ofrece nuevos horizontes para la salud y el bienestar reproductivo.

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