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Última actualización web: 26/01/2022

La correlación del estrés del retículo endoplásmico dependiente de Ca2+ con la astrogliosis implica la regulación positiva de KCa3.1 y la inhibición de la señalización de AKT / mTOR

Artículo | Neuropsiquiatria | 11/12/2018

  • Autor(es): Zhihua Yu, Fangfang Dou, Yanxia Wang, (et.al)
  • Título original: Ca2+-dependent endoplasmic reticulum stress correlation with astrogliosis involves upregulation of KCa3.1 and inhibition of AKT/mTOR signaling
  • Fuente: Journal of Neuroinflammation
  • Referencia: VOL 15- Num 316
RESUMEN

Recientemente se demostró que el canal de K + K + activado por Ca2 + de conductancia intermedia controla el cambio de fenotipo de la astrogliosis reactiva (AR) en la enfermedad de Alzheimer (EA).

La expresión de los canales de KCa3.1 y la localización celular en los cerebros de pacientes con AD y el modelo de ratones APP / PS1 se midieron mediante inmunotransferencia e inmunotinción. Ratones APP / PS1 y ratones KCa3.1 - / - / APP / PS1 se sometieron a una prueba de laberinto de agua de Morris para evaluar los déficits de memoria espacial. La activación de la glia y la pérdida de neuronas se midieron mediante inmunotinción. Se utilizó Fluo-4AM para medir el nivel de Ca2 + citosólico en astrocitos reactivos inducidos por β-amiloide (Aβ) in vitro.

La expresión de KCa3.1 se asoció notablemente con el estrés del retículo endoplásmico (ER) y la respuesta de la proteína desplegada (UPR) tanto en los astrocitos primarios estimulados con Aβ como en los lisados cerebrales de los pacientes con AD y los ratones APP / PS1 AD. Se demostró que el canal KCa3.1 regula la entrada de Ca2 + operada por la tienda (SOCE) a través de una interacción con el canal de Ca2 + Orai1 en los astrocitos primarios. La eliminación de genes o el bloqueo farmacológico de KCa3.1 protegen contra la sobrecarga de Ca2 + inducida por SOCE y el estrés del RE a través de la vía de señalización de la proteína quinasa B (AKT) en los astrocitos. Es importante destacar que la eliminación de genes o el bloqueo de KCa3.1 restauró la diana AKT / mecanística de la señalización de rapamicina tanto in vivo como in vitro. De acuerdo con estos datos in vitro, los niveles de expresión de los marcadores de estrés de 78 kDa de ER y la proteína homóloga de la proteína de unión a CCAAT / potenciador, así como la de la proteína ácida fibrilar glial del marcador de RA aumentaron en APP / PS1 AD modelo de ratón La eliminación de KCa3.1 en ratones KCa3.1 - / - / APP / PS1 corrigió estas respuestas anormales. Además, la activación glial y la neuroinflamación se atenuaron en los hipocampos de los ratones KCa3.1 - / - / APP / PS1, en comparación con los ratones APP / PS1. Además, los déficits de memoria y la pérdida neuronal en ratones APP / PS1 se revirtieron en ratones KCa3.1 - / - / APP / PS1.

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En general, estos resultados sugieren que KCa3.1 está involucrado en la regulación de la homeostasis del Ca2 + en los astrocitos y en la atenuación del estrés de UPR y ER, lo que contribuye a los déficits de memoria y la pérdida neuronal.

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ABSTRACT

Background
The intermediate-conductance Ca2+-activated K+ channel KCa3.1 was recently shown to control the phenotype switch of reactive astrogliosis (RA) in Alzheimer’s disease (AD).

Methods
KCa3.1 channels expression and cell localization in the brains of AD patients and APP/PS1 mice model were measured by immunoblotting and immunostaining. APP/PS1 mice and KCa3.1−/−/APP/PS1 mice were subjected to Morris water maze test to evaluate the spatial memory deficits. Glia activation and neuron loss was measured by immunostaining. Fluo-4AM was used to measure cytosolic Ca2+ level in β-amyloid (Aβ) induced reactive astrocytes in vitro.

Results
KCa3.1 expression was markedly associated with endoplasmic reticulum (ER) stress and unfolded protein response (UPR) in both Aβ-stimulated primary astrocytes and brain lysates of AD patients and APP/PS1 AD mice. The KCa3.1 channel was shown to regulate store-operated Ca2+ entry (SOCE) through an interaction with the Ca2+ channel Orai1 in primary astrocytes. Gene deletion or pharmacological blockade of KCa3.1 protected against SOCE-induced Ca2+ overload and ER stress via the protein kinase B (AKT) signaling pathway in astrocytes. Importantly, gene deletion or blockade of KCa3.1 restored AKT/mechanistic target of rapamycin signaling both in vivo and in vitro. Consistent with these in vitro data, expression levels of the ER stress markers 78-kDa glucose-regulated protein and CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein, as well as that of the RA marker glial fibrillary acidic protein were increased in APP/PS1 AD mouse model. Elimination of KCa3.1 in KCa3.1−/−/APP/PS1 mice corrected these abnormal responses. Moreover, glial activation and neuroinflammation were attenuated in the hippocampi of KCa3.1−/−/APP/PS1 mice, as compared with APP/PS1 mice. In addition, memory deficits and neuronal loss in APP/PS1 mice were reversed in KCa3.1−/−/APP/PS1 mice.

Conclusions
Overall, these results suggest that KCa3.1 is involved in the regulation of Ca2+ homeostasis in astrocytes and attenuation of the UPR and ER stress, thus contributing to memory deficits and neuronal loss.


Alzheimer’s disease, Endoplasmic reticulum stress, Mouse model, Unfolded protein response, KCa3.1

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Etiquetas: Enfermedad de Alzheimer, Estrés del retículo endoplásmico, Modelo de ratón, Respuesta de proteína desplegada, KCa3.1


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