La disfunción del circuito en el modelo SOD1-ALS detectado por primera vez en la retroalimentación sensorial antes de la neurona motora aliviada mediante la señalización de BMP

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora cuyo origen y defectos celulares subyacentes no se conocen completamente. Si bien la degeneración de las neuronas motoras es la característica distintiva de la ELA, no está claro si las neuronas motoras u otras células del circuito motor son el sitio de inicio de la enfermedad. Para comprender mejor la contribución de múltiples tipos de células en la ELA, utilizamos un modelo de Dodophila Sod1G85R, en el que todas las células albergan el alelo de la enfermedad. Los animales dSod1G85R de etapa final de ambos sexos presentan déficits motores graves con clara degeneración de las neuronas motoras. Curiosamente, anteriormente en las larvas dSod1G85R, la función motora también está comprometida, pero sus neuronas motoras exhiben solo cambios morfológicos y electrofisiológicos sutiles, que probablemente no causen la disminución observada en la locomoción. Analizamos el circuito motor intacto e identificamos un defecto en la retroalimentación sensorial que probablemente explica la actividad motora alterada de dSod1G85R. Encontramos que la activación celular autónoma de la señalización de BMP en las neuronas sensoriales propioceptoras, crítica para el relevo del estado contráctil de los músculos al cordón nervioso central, es capaz de rescatar por completo los defectos motores en etapa temprana y rescatar parcialmente la función motora en etapa tardía para extender esperanza de vida. La identificación de un defecto en la retroalimentación sensorial, como un posible evento de inicio en la disfunción motora de la ELA, junto con la capacidad de los propioceptores modificados para aliviar tales déficits motores, subraya el papel crítico que desempeñan las neuronas no motoras en la progresión de la enfermedad y destaca su potencial como sitio para identificar biomarcadores de ELA en etapa temprana y para intervención terapéutica.

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