(-) - Phenserine y la inhibición de la muerte celular preprogramada: en busca de una nueva intervención para la enfermedad de Alzheimer

RESUMEN

La conmoción cerebral (leve) y otras lesiones cerebrales traumáticas moderadas (TBI) y la enfermedad de Alzheimer (AD) comparten neuropatologías superpuestas, incluida la muerte celular preprogramada neuronal (PPCD), y deficiencias y discapacidades clínicas. Múltiples ensayos clínicos que apuntan a mecanismos basados ​​en la Hipótesis Amiloide de la EA han fallado hasta ahora, lo que indica que es prudente que los nuevos desarrollos farmacológicos también busquen mecanismos independientes de la Hipótesis del Amiloide. Para abordar este problema, hemos propuesto el uso de un modelo animal de conmoción cerebral / TBI como complemento de ratones transgénicos AD para proporcionar una indicación del potencial de un candidato a fármaco AD para prevenir PPCD y la progresión resultante hacia la demencia en AD.

Se realizaron búsquedas en PubMed / Medline y las referencias de artículos identificados sobre la progresión neuropatológica de la EA y sus implicaciones para la identificación de objetivos farmacológicos, para los criterios de ensayos clínicos de AD utilizados para evaluar los resultados de la modificación de la enfermedad, para biomarcadores plasmáticos asociados con EA y concusión / TBI. neuropatologías y especialmente PPCD, y para las críticas metodológicas de AD y otros métodos de ensayos clínicos neuropsiquiátricos.

Identificamos y abordamos siete problemas y resaltamos el diseño de Thal-Sano AD 'Tiempo para el inicio del deterioro' para posibles aplicaciones en nuestros ensayos clínicos. Se encontraron cascadas patológicas diversas y significativas e indicaciones de PPCD neuronal autoinducido en modelos de concusión / TBI, anoxia y animal AD. Para abordar la escasez de marcadores periféricos de AD y la conmoción cerebral / TBI y patologías cerebrales PPCD evaluamos vesículas extracelulares (EV) enriquecidas por origen neuronal, incluidos los exosomas. En nuestra concusión / TBI, anoxia y modelos animales AD encontramos evidencia consistente con la presencia de PPCD dependiente del tiempo y supresión (-) - phenserina del PPCD autoinducido neuronal. Por lo tanto, desarrollamos una formulación de liberación prolongada de (-) - fenserina para proporcionar dosificación individualizada y concentraciones cerebrales terapéuticas estables, para interrogar farmacológicamente PPCD como un objetivo de desarrollo de fármacos. Para abordar los problemas identificados que potencialmente ponen a cualquier ensayo clínico en riesgo de falla, desarrollamos diseños exploratorios de ensayos clínicos de EA y concusión / LCT.

Nuestros hallazgos informan la indicación de biomarcadores de la progresión de los objetivos patológicos en las neurodegeneraciones y proponen un enfoque novedoso de estas condiciones a través de la protección neuronal contra el PPCD autoinducido.

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ABSTRACT

BACKGROUND:
Concussion (mild) and other moderate traumatic brain injury (TBI) and Alzheimer's disease (AD) share overlapping neuropathologies, including neuronal pre-programmed cell death (PPCD), and clinical impairments and disabilities. Multiple clinical trials targeting mechanisms based on the Amyloid Hypothesis of AD have so far failed, indicating that it is prudent for new drug developments to also pursue mechanisms independent of the Amyloid Hypothesis. To address these issue, we have proposed the use of an animal model of concussion/TBI as a supplement to AD transgenic mice to provide an indication of an AD drug candidate's potential for preventing PPCD and resulting progression towards dementia in AD.

METHODS:
We searched PubMed/Medline and the references of identified articles for background on the neuropathological progression of AD and its implications for drug target identification, for AD clinical trial criteria used to assess disease modification outcomes, for plasma biomarkers associated with AD and concussion/TBI, neuropathologies and especially PPCD, and for methodological critiques of AD and other neuropsychiatric clinical trial methods.

RESULTS:
We identified and address seven issues and highlight the Thal-Sano AD 'Time to Onset of Impairment' Design for possible applications in our clinical trials. Diverse and significant pathological cascades and indications of self-induced neuronal PPCD were found in concussion/TBI, anoxia, and AD animal models. To address the dearth of peripheral markers of AD and concussion/TBI brain pathologies and PPCD we evaluated Extracellular Vesicles (EVs) enriched for neuronal origin, including exosomes. In our concussion/TBI, anoxia and AD animal models we found evidence consistent with the presence of time-dependent PPCD and (-)-phenserine suppression of neuronal self-induced PPCD. We hence developed an extended controlled release formulation of (-)-phenserine to provide individualized dosing and stable therapeutic brain concentrations, to pharmacologically interrogate PPCD as a drug development target. To address the identified problems potentially putting any clinical trial at risk of failure, we developed exploratory AD and concussion/TBI clinical trial designs.

CONCLUSIONS:
Our findings inform the biomarker indication of progression of pathological targets in neurodegenerations and propose a novel approach to these conditions through neuronal protection against self-induced PPCD.

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