Un fármaco en fase de investigación desarrollado para tratar una forma rara y hereditaria de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) redujo los signos moleculares de esta enfermedad mortal y paralizante y frenó la neurodegeneración, pero a los seis meses el fármaco no mejoró el control motor ni la fuerza muscular, según los resultados de un ensayo clínico de fase 3 dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis (Estados Unidos), publicado en 'The New England Journal of Medicine'.
Sin embargo, los investigadores hallaron pruebas de que el uso a largo plazo del fármaco podría ayudar a estabilizar la fuerza y el control muscular, un hallazgo que los investigadores calificaron de alentador. El ensayo fue patrocinado por la empresa farmacéutica Biogen, fabricante del fármaco experimental.
Los participantes en el ensayo son portadores de mutaciones en un gen llamado SOD1 que crea una versión mal plegada de una proteína del mismo nombre, que provoca la ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig.
El ensayo demostró que el fármaco, conocido como tofersen, reduce los niveles de SOD1 y también de la proteína luminosa de los neurofilamentos, un marcador molecular del daño neurológico. Al final de la parte del estudio controlada por placebo, se ofreció a los participantes la opción de recibir tofersen como parte de una extensión abierta que durará hasta 4 años y medio.
El establecimiento de la prórroga abierta creó dos grupos de participantes: los que habían tomado tofersen desde el principio y los que habían recibido un placebo durante seis meses antes de empezar a tomar tofersen. Un análisis intermedio a los seis meses de la ampliación reveló una diferencia significativa en la función motora entre los que empezaron a tomar el fármaco antes y después. Después de un año con el fármaco, algunos participantes mostraron una estabilización de la fuerza y el control muscular, un hallazgo notable para una enfermedad caracterizada por un declive implacable, dijeron los investigadores.
La extensión de la etiqueta abierta está en curso, y los investigadores continúan monitoreando la función motora de los participantes. En julio, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos aceptó la solicitud de nuevo fármaco de Biogen para el tofersen como tratamiento de la ELA relacionada con las mutaciones de SOD1.
"Este es un paso emocionante y esperanzador hacia la búsqueda de una terapia para la ELA relacionada con SOD1 --asegura el investigador principal Timothy M. Miller, profesor de neurología David Clayson en la Universidad de Washington y codirector del Centro de ELA de la Facultad de Medicina. Vemos evidencias claras de que el fármaco ralentiza el factor iniciador -una mutación de SOD1- así como el proceso de la enfermedad neurodegenerativa. No observamos una mejora clínica sustancial a los seis meses, pero la estabilización de la función y la fuerza en plazos más largos sugiere que las personas pueden tardar en curarse del daño ya causado. La gran mayoría de las personas con ELA experimentan un curso descendente implacablemente progresivo, por lo que la estabilización de la función durante la extensión de la etiqueta abierta es realmente notable", añade.
Alrededor del 2% de los casos de ELA están causados por mutaciones en SOD1. Tofersen es un oligonucleótido en antisentido, una molécula basada en el ADN que interfiere en las instrucciones genéticas para construir proteínas. La molécula está diseñada para bloquear la producción de la proteína SOD1.
El ensayo de fase 3 se llevó a cabo en 32 sitios en 10 países e incluyó a 108 pacientes con ELA con mutaciones en SOD1. Dos tercios (72) de los participantes fueron asignados al azar para recibir ocho dosis de tofersen durante un período de 24 semanas, administradas directamente en el líquido que rodea la médula espinal. Las 36 personas restantes recibieron ocho dosis de un placebo. Todos los participantes se sometieron a evaluaciones en el momento de la inscripción ya las 28 semanas para medir la función motora en cuatro áreas: tragar y hablar; respiración; las habilidades motoras finas; y motricidad gruesa. También dieron muestras de líquido cefalorraquídeo para que los investigadores pudieran medir los niveles de proteínas asociadas con la ELA.
Cuando el ensayo terminó, 95 de los participantes continuaron en la extensión de etiqueta abierta. Todos los participantes en la extensión recibieron tofersen. Ni los participantes de la extensión ni los investigadores saben quién recibió tofersen o un placebo durante el ensayo.
"Los datos publicados dan a la comunidad de la ELA gran entusiasmo y esperanza por los tratamientos que pueden ralentizar o detener la progresión de la enfermedad --asegura la coinvestigadora Merit Cudkowicz, directora del Centro Sean M. Healey & AMG para la ELA en el Hospital General de Massachusetts--. El fármaco tiene el potencial de mejorar la calidad de vida de las personas que viven con SOD1-ALS al estabilizar la función muscular con el uso a largo plazo, lo cual es un desarrollo extremadamente prometedor".
Robert Bucelli, profesor de neurología en la Universidad de Washington, es codirector del Centro de ELA de la universidad. Como líder del centro de la Universidad de Washington para el ensayo clínico, atendió a 10 participantes.
"La mayoría de los participantes en curso en nuestro centro han recuperado y/o mantenido varias de sus actividades de la vida diaria, y nuestros exámenes y mediciones de fuerza corroboran su historia de mejora, estabilización o ambas --asegura Bucelli--. Como clínico neuromuscular, el privilegio de presenciar esto de primera mano ha cambiado mi forma de pensar sobre este y otros trastornos neurodegenerativos relacionados y devastadores".
Aunque los resultados de este ensayo sólo se aplican a las personas con ELA causada por mutaciones en SOD1, podrían informar sobre investigaciones que podrían beneficiar a personas con otras formas de la enfermedad.
"Siempre he creído que la ELA es una enfermedad tratable --subraya Miller--. Esa es la base de toda mi carrera, la suposición de que las enfermedades neurodegenerativas, incluida la ELA, no tienen por qué ser mortales. Si se observan los puntos de tiempo posteriores en este estudio, muestran una ralentización sustancial de la neurodegeneración en las personas con SOD1-ALS. Creo que son noticias esperanzadoras para las personas con cualquier forma de ELA. Me dice que si encontramos la terapia adecuada, podemos cambiar el curso de la enfermedad. Sólo tenemos que encontrar la terapia adecuada", concluye.
