Es un hecho conocido por todos que en la actualidad no se dispone de ningún tratamiento que pueda revertir o, al menos, cronificar esta dolencia terminal. Sin embargo, a día de hoy hay en marcha una serie de ensayos clínicos que estudian el efecto de posibles fármacos que, quizás, puedan hacer que la cura del alzhéimer esté un paso más próximo.
Por ello, es necesario hacer un repaso por las potenciales terapias más esperanzadoras contra el alzhéimer, tal y cómo se hizo en la LXXIII reunión anual de la Sociedad Española de Neurología (SEN) a través del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias: nuevos tratamientos de la enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal, un repaso a algunas de las terapias más prometedoras.
En este seminario, celebrado el 22 de noviembre de las 16:00 a las 18:00 horas, los expertos en alzhéimer, la Dra. Carmen Castrillo-Viguera, directora médica senior de Biogen, la Dra. Raquel Sánchez, de la Unidad de Alzheimer y Otros Trastornos Cognitivos del Hospital Universitario Clínic de Barcelona, el Dr. Pascual Sánchez, del Servicio de Neurología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander y el Dr. Guillermo García, del Servicio de Neurología del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid, hicieron un recorrido a través de una serie de posibles nuevos tratamientos para esta enfermedad neurodegenerativa. Sus presentaciones, al igual que todas las actividades de este congreso pueden visualizarse, previo registro, a través de la web de la SEN 2021.
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Aducanumab: ¿sí o no?
La Dra. Carmen Castrillo, en su presentación Aducanumab: Nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, expuso los resultados de los ensayos clínicos de este nuevo fármaco ya aprobado en Estados Unidos por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés).
El aducanumab es un anticuerpo monoclonal específico para las fibrillas y oligómeros solubles de la proteína β-amiloide. Tras demostrar en un pequeño ensayo en fase 1b que el aducanumab en dosis altas limpiaba las placas cerebrales de β-amiloide a cerca del 50 % de los pacientes, se iniciaron dos ensayos clínicos en fase 3 idénticos (ENGAGE y EMERGE) en 2015 con 3.285 pacientes en total. Estos dos ensayos compararon dosis bajas y altas del fármaco frente a placebo en pacientes con deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer o que presentaban enfermedad de Alzheimer leve, y con diagnóstico positivo mediante tomografía por emisión de positrones (PET); dos tercios eran portadores del alelo APOEe4. En marzo de 2019, ambos ensayos se suspendieron al cumplir los criterios de futilidad preestablecidos para los análisis intermedios.
Sin embargo, “tras un análisis posterior, basado en un conjunto de datos más amplio tras parar los ensayos, se determinó que las premisas previstas para el análisis de futilidad no habían sido válidas y se decidió seguir adelante con el proceso para conseguir la aprobación del aducanumab por parte de la FDA”, explicó la representante de Biogen.
En estos análisis posteriores, se determinó un descenso del 15 % y del 12 % en la puntuación del cuestionario Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (que evalúa el beneficio clínico) entre los pacientes que recibieron dosis bajas en EMERGE y ENGANGE respectivamente, y una disminución del 22 % en el mismo cuestionario entre los pacientes que recibieron dosis altas en EMERGE, pero no en ENGAGE, en el cual hubo un incremento del 2 %. “La explicación de esta discordancia, a altas dosis es porque tras la finalización del ensayo clínico, la dosis media acumulada en ENGAGE fue de 109,1 mg/kg, mientras que en EMERGE fue de 118,3 mg/kg”, justificó la Dra. C. Castrillo. “En análisis post-hoc se vio que los pacientes de ENGAGE que recibieron la misma dosis acumulada que los de EMERGE mostraron resultados similares”, continuó la directora médica senior de Biogen.
En cuanto a la seguridad de aducanumab, tanto EMERGE como ENGANGE mostraron la presencia de edema cerebral, microhemorragias y siderosis superficial, presentes en el 35, el 19 y el 15 % de los pacientes tratados en los ensayos clínicos, frente al 3, el 7 y el 2 % de los que recibieron placebo. El 24 % de los pacientes con edema y/o microhemorragias presentó síntomas clínicos, entre los que destacan cefalea (13 %) y confusión/delirio/alteración del estado mental/desorientación (5 %).
Con todos estos datos, Biogen solicitó la aprobación a la FDA, que fue otorgada, en una decisión muy polémica, en junio de 2021, mientras que la Agencia Europea del Medicamento aún no se ha pronunciado.
Resultados de los ensayos clínicos para el alzhéimer de origen genético
La Dra. Raquel Sánchez, en su ponencia DIAN-TU: primeros resultados de los ensayos clínicos en la enfermedad de Alzheimer autosómico dominante, explicó los primeros resultados obtenidos con la plataforma Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit (DIAN-TU), enfocada a la realización de ensayos clínicos con diversos fármacos para la enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada.
Este tipo de alzhéimer está provocado por mutaciones en los genes APP (un 17 %), PSEN1 (un 78 %) y PSEN2 (un 4 %). Su fenotipo clínico, biológico y neuropatológico es muy similar al del alzhéimer esporádico, pero su inicio es mucho más precoz.
“DIAN-TU no está planteado como un ensayo clínico al uso, es una plataforma en donde se van añadiendo ensayos clínicos en la población susceptible de desarrollar alzhéimer genéticamente determinado, que es un grupo minoritario, con diferentes fármacos”, aclaró la Dra. Sánchez.
En esta presentación, la experta del Clínic de Barcelona se centró en dos anticuerpos en investigación diseñados para unirse a los agregados de β-amiloide, el gantenerumab y el solanezumab. “Ambos mostraron un end-point del estudio negativo, no demostró eficacia clínica después de 4 años ni en sintomáticos ni asintomáticos. Sin embargo, al mirar los resultados en biomarcadores, sí que se observaron cambios relevantes significativos en los niveles de Aβ-42, Tau y neurofilamentos.”, detalló la Dra. R. Sánchez. Mientras que, respecto a los efectos secundarios, aunque a algunos pacientes hubo que retirarles el tratamiento, la mayoría mostraron un perfil aceptable de seguridad. “Por todo ello, a pesar de los resultados clínicos negativos, se decidió seguir adelante con el ensayo clínico con gantenerumab, no con solanezumab, a dosis crecientes con 70 sujetos”, concluyó la Dra. Raquel Sánchez.
La vía anti-Tau
El Dr. Pascual Sánchez, en su charla Terapias anti-tau en la enfermedad de Alzheimer, detalló las 6 hipótesis actuales para el desarrollo de fármacos enfocados a combatir el alzhéimer a través de la proteína Tau.
Tau está despertando cada vez más interés como diana terapéutica para la enfermedad de Alzheimer debido al hallazgo que la acumulación de esta proteína se relaciona mucho mejor con el deterioro cognitivo que las placas de amiloide. Por ello, de los 21 estudios puestos en marcha en 2021 para tratar el alzhéimer, 16 tienen amiloide y 11 Tau como objetivo principal.
El problema de Tau es que es muy compleja, presenta seis isoformas diferentes, una gran variedad de variaciones translacionales, como la fosforilación, la metilación, la acetilación o la monoglicosilación. Además, ni sus funciones fisiológicas ni sus potenciales mecanismos patogénicos están claros. “Por todo ello, no hay una única estrategia anti-Tau, sino que hay seis, cinco relacionadas con la ganancia tóxica y una basada en la pérdida de función de Tau por la desestabilización de los microtúbulos, la cual en la actualidad es la que tiene menos predicamento en la comunidad médica y científica”, explicó el Dr. Sánchez.
Las cinco hipótesis basadas en la pérdida de función son: reducción de la expresión del gen MAPT, modulación de las modificaciones postraduccionales, evitar la agregación de Tau, la inmunización activa y la inmunización pasiva. De ellas, la primera es la más prometedora en la actualidad y la segunda es la aproximación más clásica.
Un listado con todos los ensayos clínicos, tanto los que están en marcha como los que ya han finalizado, con los fármacos focalizados en cada una de las seis estrategias anti-Tau puede encontrarse en este estudio de 2020.
Otras estrategias
Para finalizar, el Dr. Guillermo García, en su presentación Resumen de otras estrategias en la enfermedad de Alzheimer, hizo una breve recapitulación sobre las alternativas terapéuticas en estudio para el alzhéimer.
Un estudio publicado en 2021 sirve de punto de partida para obtener una imagen completa sobre todos los ensayos clínicos actuales en alzhéimer. En él se puede observar que el descenso en el número de nuevos ensayos enfocados a terapia anti-beta amiloide, de un 55 % en 2016 a un 35 % en 2019, mientras que por el contrario está habiendo un aumento para la sintomatología de la conducta, que representaron el 30 % en 2019 partiendo de cero en 2017, manteniéndose el resto de terapias, neuroprotección, anti-Tau y anti-neuroinflamación en un rango del 10 %. La mayoría de estos ensayos clínicos se encuentran en fase 2, pero hay que ser cautos, porque “el número de estudios en esta fase no predice cuántos habrá en fase 3 en los años venideros, ya que, probablemente, una cantidad importante de ellos no llegaran a la última fase por razones muy diversas. Incluso una fase 2 muy prometedora no garantiza el pase a fase 3”, alertó el Dr. G. García.
Muy brevemente, en el campo del tratamiento sintomático cognitivo, se están ensayando tratamientos en antagonistas 5-HT6, inhibidores de fosfodiesterasa, la guanfacina e inhibidores de la colinesterasa. Respecto a la inmunoterapia activa anti-amiloide, en la actualidad se están probando 3 vacunas, una de ellas española. Otra línea son los inhibidores de la agregación β-amiloide, donde en la actualidad hay ya un fármaco aprobado en China, pero sus resultados son muy controvertidos, y varios fármacos basados en la homotaurina. Otra de las novedades en esta línea es el 3-galato de epigalocatequina, un flavonoide extraído del té verde “muy inestable, con una biodisponibilidad muy variable tras la administración oral y requiere de una concentración muy elevada, por lo que no bastaría con tomar té verde a diario”, puntualizó el Dr. García. También en la vía anti-amiloide se encuentran los complementos alimenticios, “pero la ausencia de una legislación al respecto hace que no se pueda hacer un análisis detallado sobre sus posibles beneficios. La única excepción es Souvenaid, un alimento catalogado como de uso médico, por lo que requiere de prescripción médica y solo se vende en farmacias, y cuyo beneficio es una reducción de la pérdida de memoria. Por último, están los compuestos enfocados a la vía metabólica, como los agonistas del receptor para GLP-1.
Respecto a las terapias anti-inflamación, hay 2 vías, la focalizada en la microglía y la enfocada en la infección. En la primera de ellas, se encuentra un compuesto inhibidor del receptor RAGE que actualmente, tras superar exitosamente la fase 2, se encuentra suspendido en fase 3, y un anticuerpo monoclonal en fase 2 que incrementa la actividad del gen TREM2. Por su parte, en la segunda de las vías, se encuentra un inhibidor de la gingipaína, una proteasa producida por la bacteria Phorphyromonas gingivalis que se encuentra en el cerebro de los pacientes con alzhéimer, cuyo ensayo en fase 3 está a punto de finalizar y “sus resultados, de ser positivos, supondrían un cambio en el paradigma del alzhéimer”, resaltó el Dr. Guillermo García.
Otras estrategias actualmente en ensayo clínico son: la autofagia, con un compuesto actualmente en fase 2 para disminución de amiloide; una vacuna a día de hoy en fase 2 contra la transcriptasa inversa de la telomerasa; el recambio plasmático para reducir la carga de β-amiloide, el ensayo AMBAR del que ya hablamos previamente; la estimulación magnética craneal; y, por último, el implante autólogo de células madres mesenquimales, actualmente autorizado en Corea y Japón, pero del que aún no hay datos publicados.
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