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Las mutaciones en el gen FTO se han considerado los determinantes genéticos más fuertes de riesgo de obesidad en los seres humanos, pero se desconoce el mecanismo que hay tras esta relación. Ahora, un equipo internacional de científicos, con presencia española, ha descubierto que los elementos asociados a la obesidad dentro de FTO interactúan con Irx3, un gen distante en el genoma que parece ser el gen funcional de la obesidad.
Esto indicaría que FTO en sí es posible que tenga sólo un efecto periférico sobre la obesidad, según las conclusiones de este trabajo, que publica 'Nature' en su edición digital de este miércoles.
"Nuestros datos sugieren con fuerza que Irx3 controla la masa corporal y regula la composición del cuerpo", afirma el autor principal del estudio, Marcelo Nobrega, profesor asociado de Genética Humana en la Universidad de Chicago, en Estados Unidos. "Cualquier asociación entre FTO y la obesidad parece que se debe a la influencia de Irx3", agrega el investigador de este trabajo.
Se han estudiado ampliamente las mutaciones en los intrones (porciones no codificantes del ADN) del gen FTO después de que las investaciones de asociación del genoma revelaran una fuerte relación entre FTO, la obesidad y la diabetes. Sin embargo, la sobreexpresión o eliminación de FTO en modelos animales afecta a toda la masa corporal y su composición, no sólo de grasa, y los experimentos no han podido demostrar que estos intrones relacionados con la obesidad afectan a la función en sí del gen FTO.
Con la esperanza de explicar estas observaciones, Nobrega y su equipo mapearon el comportamiento de los promotores, regiones del ADN que activan la expresión génica, ubicados dentro de un millón de pares de bases en cada lado del gen FTO. En los cerebros de ratones adultos, en los que se pensaba que FTO afectaba a la función metabólica, los expertos descubrieron que el promotor que activa FTO no interacciona con intrones FTO asociados a la obesidad.
"En su lugar, vimos que el promotor de Irx3, un gen a varios cientos de miles de pares de bases de distancia, se relaciona con estos intrones, así como un gran número de otros elementos a lo largo de la gran distancia genética que estudiamos", relata el coautor José Luis Gómez-Skármeta, genetista en el Centro de Biología del Desarrollo en Sevilla, España. Los científicos encontraron un patrón similar de interacciones en los seres humanos después de analizar los datos desde el proyecto ENCODE, que se confirmaron con experimentos en células humanas.
Utilizando datos de 153 muestras de cerebro de personas de ascendencia europea, los investigadores descubrieron que las mutaciones en los intrones FTO que afectaron al peso corporal se asocian con la expresión Irx3, pero no con FTO. Los intrones de FTO relacionados con la obesidad aumentaron la expresión de Irx3, funcionando como elementos reguladores, por lo que el gen FTO en sí no parece jugar un papel en esta interacción.
"Los elementos reguladores son los interruptores que activan genes dentro y fuera. Lo que hemos encontrado es que los interruptores que controlan Irx3 están lejos del gen y dentro del gen FTO", matiza Nobrega. Para verificar el papel de Irx3, los expertos diseñaron ratones sin ese gen, que estaban significativamente más delgados que sus contrapartes normales, con un peso aproximadamente de un 30 por ciento menos, principalmente por tener menos grasa.
La disminución en la ganancia de peso ocurrió a pesar de consumir alimentos a niveles normales y realizar actividad física. Cuando se les alimentó con una dieta alta en grasa, los ratones sin Irx3 conservaron el mismo peso e iguales niveles de grasa que con las dietas normales mientras que los roedores normales alimentados con una dieta alta en grasas ganaron casi el doble de peso. Las células de grasa en ratones deficientes de Irx3 eran más pequeñas y no se observaron mayores niveles de grasa marrón, además de que estos animales eran más capaces de procesar la glucosa.
"Estos ratones están delgados. Pierden peso principalmente por la pérdida de grasa. Pero no son enanos", afirma el coautor Chin-Chung Hui, profesor de Genética Molecular en la Universidad de Toronto, Canadá. "También son completamente resistentes al alto contenido de grasa de las dietas que llevan a la obesidad. Tienen mucho mejor capacidad para manejar la glucosa y parecen protegidos contra la diabetes", resume.
Los investigadores también vieron que los ratones con la función Irx3 alterada en el hipotálamo, la parte del cerebro conocida por regular el comportamiento de alimentación y el gasto de energía, mostraron un patrón idéntico de delgadez como los ratones que carecían por completo de este gen. Por lo tanto, la función de Irx3 en el hipotálamo parece controlar la masa corporal y la composición en estos animales, lo que indica que la predisposición genética a la obesidad está conectada en el cerebro.
Irx3 codifica una proteína que regula otros genes y está presente tanto dentro como fuera del cerebro, en órganos y células como las de la grasa. Nobrega y su equipo están investigando cómo Irx3 interactúa con los genes y las moléculas que regula con la esperanza de identificar objetivos para desarrollar nuevas terapias contra la obesidad y la diabetes.
"Irx3 es probablemente un regulador maestro de los programas genéticos en las células donde se expresa", subraya Nobrega. "Estamos muy interesados ??en saber cuáles son sus objetivos y qué alteran. La intención es identificar dianas de Irx3 que se conviertan en modelos para el diseño de fármacos", concluye este investigador.
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