Científicos de la Universidad Rockefeller (Estados Unidos) han realizado múltiples descubrimientos que abren nuevos caminos para la predicción temprana de la trayectoria de la enfermedad y el tratamiento del Parkinson.
En su estudio, publicado en la revista científica 'Nature Communications', han encontrado cambios distintivos en el ARN tanto en la sangre de pacientes con Parkinson vivos como en los cerebros de pacientes con Parkinson fallecidos, e identificaron que hay muchos cambios que se superponen.
Estos cambios se asociaron además con muchos de los síntomas clínicos de la enfermedad.
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Los temblores en las manos y la lentitud de movimientos son dos de las características más reconocidas de la enfermedad de Parkinson y, para muchos enfermos, el primer indicio de que algo va mal. Pero cuando estos síntomas se manifiestan, los pacientes ya han perdido entre el 50 y el 80 por ciento de sus neuronas dopaminérgicas, una muerte masiva que causa la enfermedad neurodegenerativa.
El mal funcionamiento de las zonas del cerebro dependientes de la dopamina es responsable de muchos de los síntomas, que varían de una persona a otra de forma impredecible.
Un diagnóstico precoz, normalmente antes de los 50 años, puede evitar los síntomas más graves durante años; cuando la enfermedad se detecta más tarde, su trayectoria suele ser rápida y grave, pero en lugar de síntomas, los médicos carecen de herramientas para predecir el curso de la enfermedad.
La capacidad de detectar cambios moleculares en la sangre que reflejan los cambios en el cerebro podría potencialmente ser utilizada para desarrollar biomarcadores que podrían predecir la trayectoria de la enfermedad de un paciente, permitiendo a los médicos adaptar el tratamiento a la etapa y los síntomas de su enfermedad.
El Parkinson, la segunda enfermedad neurodegenerativa más común del mundo después del Alzheimer, está causado por la muerte de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, una zona del mesencéfalo. Aunque a menudo se asocia con sensaciones de placer, el neurotransmisor dopamina también ayuda a regular la motivación, la memoria, la cognición y el movimiento.
Una zona dependiente de la dopamina y relacionada con estas funciones esenciales es el cuerpo estriado, situado justo encima de la sustancia negra. El cuerpo estriado tiene dos regiones: el caudado y el putamen. Ambas están repletas de neuronas idénticas, pero se comportan de forma diferente cuando se trata del Parkinson.Cuando el caudado carece de dopamina, se produce un deterioro cognitivo. Cuando le falta al putamen, el control motor se descontrola. Es un proceso adaptativo lento, y las razones moleculares de estas diferentes respuestas no se han establecido en los cerebros humanos.
CAMBIOS CEREBRALES
En la primera parte del estudio, los investigadores secuenciaron el ARN del caudado y el putamen de 35 personas que habían muerto con la enfermedad de Parkinson y los compararon con 40 cerebros neurológicamente normales como control.
También profundizaron en los historiales clínicos de aquellos que habían tenido Parkinson para saber cuáles eran sus síntomas y a qué edad habían sido diagnosticados.
Los cerebros con Parkinson rebosaban de cambios en la expresión genética impulsados por el ARN. Y, por primera vez, los investigadores fueron capaces de vincular patrones moleculares claramente diferentes en el cuerpo estriado con los síntomas de los pacientes.
Los pacientes con demencia presentaban patrones moleculares particulares asociados al cuerpo caudado, entre ellos mecanismos de señalización relacionados con el empaquetamiento del ADN, que controla la expresión génica, e indicadores de estrés celular.
En pacientes con movimientos espasmódicos involuntarios conocidos como discinesia inducida por levodopa -un conocido efecto secundario de la levodopa, el principal medicamento para el Parkinson- encontraron que las células endoteliales del putamen, que forman el revestimiento de los vasos sanguíneos, experimentaron cambios moleculares sugestivos de autodestrucción y permeabilidad vascular, causando una especie de "filtración".
El caudado y el putamen también mostraron cambios distintos cuanto más tiempo se padecía la enfermedad. En el caudado, se observaron cambios en el crecimiento de las células que forman las vainas protectoras de los nervios cerebrales, mientras que en el putamen se detectaron cambios moleculares claramente distintos, indicativos de senescencia o envejecimiento acelerado de las células.Debido a que los fármacos que ralentizan el envejecimiento celular en pacientes con Alzheimer se encuentran actualmente en ensayos clínicos,
"fue interesante para ver que estas vías se veían afectadas en el putamen en el Parkinson". Si los fármacos resultan eficaces para el Alzheimer, tal vez podría adoptarse un enfoque terapéutico similar para el Parkinson".También había una marcada diferencia entre los cerebros de las personas que habían sido diagnosticadas de Parkinson antes de los 55 años y las que lo habían sido después. Los pacientes de inicio más joven tenían cambios muy modestos de ARN en comparación con los controles, mientras que los pacientes de inicio más tardío tenían miles de genes que habían cambiado.
LAZOS DE SANGRE
En la segunda parte del estudio, el equipo estudió el ARN de muestras de sangre recogidas de 479 personas en el banco de datos de la Iniciativa de Marcadores de Progresión del Parkinson y los comparó con 195 controles. El objetivo era comprobar cuál era el solapamiento entre el cerebro y la sangre.
Encontraron que cientos de ARN estaban significativamente regulados al alza o a la baja en la sangre de las personas con Parkinson -y notablemente, estos cambios de ARN fueron alterados de la misma manera en el caudado y el putamen. Muchos ARN que se esperaría tuvieran un papel en las funciones de las células nerviosas del cerebro fueron, de hecho, los ARN más alterados detectados en la sangre.
Estos ARN relacionados con la función de las células nerviosas también cambiaron más en la sangre con el empeoramiento de la gravedad de la enfermedad. Del mismo modo, los ARN asociados a la demencia en el caudado también cambiaban en la misma dirección en la sangre de los pacientes vivos con problemas cognitivos.
Los investigadores también descubrieron que la sangre difería entre los que tenían un inicio más joven y los que tenían un inicio más tardío de la enfermedad. Así como los cerebros de las personas con Parkinson de aparición más tardía mostraron más cambios en el ARN, también lo hizo la sangre de los pacientes con Parkinson vivos.
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